小細(xì)胞肺癌，新型抗腫瘤藥物的突破性進(jìn)展

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強(qiáng)、異質(zhì)性高，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全部肺癌的10%~15%，總體5年生存率為12%~30%。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用顯著改善了SCLC患者的生存狀態(tài)，隨著對(duì)SCLC生物學(xué)特征認(rèn)識(shí)的深入 以 及 雙 特 異 性 抗 體 、抗 體 藥 物 偶 聯(lián) 物（ADC）等新型抗腫瘤藥物的研發(fā)，SCLC的治療格局已經(jīng)發(fā)生巨大的變革，SCLC正在迎來創(chuàng)新藥物研發(fā)的熱潮。

截屏來源：中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志

一、新型化療藥物：為 SCLC 帶來全新治療選擇

1. 蘆比替定成為二線治療新選擇

蘆比替定為合成的海鞘素衍生物，是一種新型烷化劑，通過抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 的轉(zhuǎn)錄和正向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在一項(xiàng) Ⅱ 期籃子研究 SCLC 隊(duì)列中，一線化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的 SCLC 患者接受蘆比替定單藥治療，客觀緩解率（ORR ）為 35.2% ，中位無進(jìn)展生存（PFS ）時(shí)間為 3.5 個(gè)月，中位總生存（OS ）時(shí)間為 9.3 個(gè)月 。基于此項(xiàng)研究結(jié)果，2020 年 6 月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)蘆比替定用于治療經(jīng)含鉑雙藥化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的 SCLC 患者，成為 20 余年來首個(gè)獲批 SCLC 二線治療的抗腫瘤藥物。然而，隨后開展的ATLANTIS Ⅲ 期臨床研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，蘆比替定聯(lián)合阿霉素并未改善復(fù)發(fā)性 SCLC 患者的 OS。因此，蘆比替定在 SCLC 的療效仍需要確證性的 Ⅲ 期研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2. 蘆比替定開啟維持治療新篇章蘆

比替定可以通過減少巨噬細(xì)胞數(shù)量、抑制腫瘤新生血管形成等方式，正向調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。一項(xiàng) Ⅰ期研究結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定二線治療 SCLC 的 ORR 為 57.69% ，中位 PFS 時(shí)間為 4.93 個(gè)月；提示該聯(lián)合方案具有較好的抗腫瘤活性，而且患者耐受性良好，并確定蘆比替定（ 3.2 mg/m2 ）聯(lián)合阿替利珠單抗作為后續(xù)研究的推薦劑量 。是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照 Ⅲ 期研究，在一線給予阿替利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療 4 個(gè)周期后，對(duì)疾病無進(jìn)展的患者在維持階段隨機(jī)分配至阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定組或阿替利珠單抗單藥組；結(jié)果顯示兩組的中位 PFS 時(shí)間分別為 5.4 個(gè)月和 2.1 個(gè)月，蘆比替丁聯(lián)合治療組使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了 46% （ HR =0.54 ， P <0.000 1 ）；兩組的中位 OS 時(shí)間分別為 13.2 個(gè)月和 10.6 個(gè)月，聯(lián)合治療組使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 27% （ HR =0.73 ， P =0.0174 ） 。 IMforte 研究應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定維持治療取得 PFS 和 OS 雙陽(yáng)性結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了在 IMpower133 研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存的目的，在 SCLC 維持治療領(lǐng)域具有開創(chuàng)性的意義，建立了一線維持治療新的標(biāo)準(zhǔn)。

二、雙特異性抗體：開啟 SCLC 治療新篇章

1. 靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細(xì)胞銜接器

Notch 信號(hào)通路與 SCLC 的發(fā)病密切相關(guān)， DLL3 作為 Notch 通路的抑制性配體，在 85%~96% 的 SCLC 細(xì)胞表面異常表達(dá)； DLL3 過表達(dá)抑制 Notch 通路活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及化療耐藥，并與預(yù)后不良有關(guān)。塔拉妥單抗是一種靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細(xì)胞銜接器，可同時(shí)結(jié)合 SCLC 細(xì)胞上的 DLL3 和 T 細(xì)胞上的 CD3 ，將 T 細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近并激活 T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞 。在 DeLLphi?301 （Ⅱ期）研究中，塔拉妥單抗單藥 10 mg 組治療經(jīng)治 SCLC 患者的 ORR 為 40% ，中位 OS 時(shí)間為 14.3 個(gè)月 。 2024 年 5月 ，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)塔拉妥單抗治療在鉑類化療期間或之后進(jìn)展的 SCLC 患者。在確證性的隨機(jī)對(duì)照研究中，塔拉妥單抗組和標(biāo)準(zhǔn)化療組二線治療 SCLC 的中位 OS 時(shí)間分別為 13.6 個(gè)月和 8.3 個(gè)月（HR =0.60 ， 95%CI 為 0.47~0.77 ），與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，塔拉妥單抗降低 40% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)；而且接受塔拉妥單抗治療 18 周后，患者的呼吸困難和咳嗽癥狀獲得顯著改善；該研究為 SCLC 治療的又一里程碑，開啟了 SCLC 二線治療的新模式在安全性方面，塔拉妥單抗組細(xì)胞因子釋放綜合征（ CRS ）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ ICANS ）事件需要關(guān)注，但嚴(yán)重程度多為 1~2 級(jí)，通常不需要特殊干預(yù) 。評(píng)估一線化療聯(lián)合免疫治療后塔拉妥單抗聯(lián)合程序性死亡受體配體 1 （ PD?L1 ）抑制劑作為維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示中位 PFS 時(shí)間為 5.6 個(gè)月，由于隨訪時(shí)間不足，中位 OS 尚未達(dá)到；在安全性方面，聯(lián)合維持治療未發(fā)生劑量限制性毒性事件，最常見的任意級(jí)別治療期間出現(xiàn)的不良事件包括 CRS 、味覺障礙和疲勞；塔拉妥單抗聯(lián)合免疫治療顯示了較好的初步療效和安全性，為正在進(jìn)行的塔拉妥 單 抗 聯(lián) 合 度 伐 利 尤 單 抗 作 為 維 持 治 療 的 Ⅲ 期 研 究（ DeLLphi?305 ）提供了支持，該研究也可能成為維持治療的下一個(gè)重要突破。在局限期 SCLC 領(lǐng)域，對(duì)于同步放化療后無進(jìn)展的患者給予塔拉妥單抗作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06117774 ）正在開展。

Obrixtamig （BI 764532）是一款靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細(xì)胞銜接器。 Ⅰ期研究結(jié)果顯示 Obrixtamig 在經(jīng)治 SCLC 和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌人群中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性，在 DLL3 表達(dá)陽(yáng)性的 SCLC 中，當(dāng)劑量水平 ≥90 μg/kg 時(shí) ORR 為 26% ，疾病控制率（ DCR ）為 51% ，為 后 續(xù) 研 究 提 供 了 有 力 支 持 。 DAREON?9 研究是一項(xiàng)Ⅰb 期研究，納入既往接受 ≥1 線基于鉑類治療［包 括 抗 PD?1 、PD?L1 藥物后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的廣泛期 SCLC 患者，評(píng)估 Obrixtamig 聯(lián)合拓?fù)涮婵祵?duì)復(fù)發(fā)或難治性 SCLC 患者的療效，在基線后腫瘤評(píng)估 ≥2 次的患者中 ORR 為 69% ；在安全性方面，劑量爬坡階段未達(dá)到最大耐受劑量， CRS 發(fā)生率為 48% ，均為 1~2 級(jí)；治療相關(guān)神經(jīng)不良反應(yīng)（包括 ICANS ）發(fā)生率為 8% ，均為 1 級(jí) ； Obrixtamig 聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煹某醪蒋熜?shù)據(jù)令人鼓舞，且安全性可耐受。目前 Obrixtamig 聯(lián)合免疫和化療一線治療廣泛期 SCLC 的Ⅰ期 DAREON??8 研究（ NCT06077500 ）正在開展。

2. 靶向 PD?1 、 PD?L1 和 VEGF 的雙特異性抗體

BNT327/PM8002 是一款靶向 PD?L1 和 VEGF 的雙特異性抗體，一項(xiàng)單臂 Ⅱ 期研究顯示 BNT327 聯(lián)合紫杉醇二線治療 SCLC 患者的 ORR 為 61.1% ，中位 PFS 時(shí)間為 5.5 個(gè)月，療效令人鼓舞且安全性可耐受 。目前 BNT327 聯(lián)合紫杉醇對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06616532 ）正在開展。BNT327 聯(lián)合化療在一線也進(jìn)行了探索。在一項(xiàng)單臂 Ⅱ 期研究中， BNT327 聯(lián)合依托泊苷和鉑類一線治療廣泛期 SCLC 的中位 PFS 時(shí)間為 6.9 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 5.5 個(gè)月， 12 個(gè)月的 OS 率為 72.7% ；在安全性方面，免疫治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為 42% ，其中 ≥3 級(jí)的發(fā)生率為 10%。 BNT327 聯(lián)合鉑類化療作為廣泛期 SCLC 的一線治療方案顯示出令人鼓舞的初步療效以及可接受的耐受性。一項(xiàng) BNT327 聯(lián)合化療對(duì)比阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06712355 ）正在進(jìn)行。

依沃西單抗是一種同時(shí)靶向 PD?1 和 VEGF 的雙特異性抗體，一項(xiàng) Ⅰb 期研究結(jié)果顯示依沃西單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑方案一線治療廣泛期 SCLC 的 ORR 為 80% ，顯示了良好的初步抗腫瘤療效 。在局限期 SCLC 領(lǐng)域，目前針對(duì)同步放化療后疾病無進(jìn)展的患者，依沃西單抗作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06526624 ）正在開展。

三、抗體偶聯(lián)藥物：小細(xì)胞肺癌的下一個(gè)突破口？

1. 靶向 B7H3 的 ADC

B7H3 是 B7 家族的一種跨膜蛋白，約 65% 的 SCLC 患者 存 在 B7?H3 過 表 達(dá) ，是 SCLC 極 具 潛 力 的 治 療 靶 點(diǎn) 。 Ifinatamab Deruxtecan （I?DXd ）是一款靶向B7?H3的ADC 。IDeate?PT01 （Ⅰ、Ⅱ期）研究中， 21 例經(jīng)治廣泛期 SCLC 患者使用 I?DXd （ ≥6.4 mg/kg ）治療的 ORR 為 52.4% ，緩解持續(xù)時(shí) 間 為 5.9 個(gè) 月 ，顯 示 出 良 好 的 抗 腫 瘤 療 效 。 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放性的 Ⅱ 期研究，旨在評(píng)估 I?DXd 在廣泛期 SCLC 患者中的安全性和有效性，在劑量?jī)?yōu)化部分，患者按 1∶1 比例隨機(jī)接受 8 mg/kg 或 12 mg/kg 的 I?DXd 治療， 12 mg/kg 組和 8 mg/kg 組確認(rèn)的 ORR 分別為 52.4% 和 26.1% ，中位 PFS 時(shí)間分別為 5.5 個(gè)月和 4.2 個(gè)月，中位 OS 時(shí)間分別為 11.8 個(gè)月和 9.4 個(gè)月 。研究結(jié)果顯示兩種劑量的 I?DXd 對(duì)經(jīng)治的 SCLC 患者均顯示出良好的療效，其中 12 mg/kg 組的療效更優(yōu)，并確定在后續(xù)的Ⅲ 期研究中采用 12 mg/kg 作為推薦劑量。目前 I?DXd 對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療 SCLC 的Ⅲ 期 IDeate?Lung02 研究（ NCT06203210 ）正在開展。在一線治療領(lǐng)域， I?DXd 聯(lián)合阿替利珠單抗聯(lián)合 或 不 聯(lián) 合 卡 鉑 一 線 治 療 廣 泛 期 SCLC 的 Ⅰ、Ⅱ 期 IDeate?Lung03 研究（ NCT06362252 ）正在開展。

HS?20093 在 ARTEMIS?001 （Ⅰ期）研究中， 56 例廣泛期 SCLC 患者接受 劑 量 分 別 為 8.0 mg/kg （ n =31 ）或 10.0 mg/kg （ n =25 ）的 HS?20093 治療，既往治療的中位線數(shù)為二線，兩組的 ORR 分別為 58.1% 和 57.1%。目前 HS?20093 對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期 ARTEMIS?008 研究（ NCT06498479 ）正在開展。 YL201 在Ⅰ期研究結(jié)果顯示 YL201 在經(jīng)治 SCLC 患者中 ORR 為 63.9% ，中位 PFS 時(shí)間為 6.3 個(gè)月 。目前 YL201 對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06612151 ）正在開展。 MHB088C 在Ⅰ、Ⅱ 期研究中91 例復(fù)發(fā)的廣泛期SCLC 患者接受 MHB088C 治 療，1.6 、2.0 、2.4 mg/kg 隊(duì)列的ORR 分別為42.9% 、57.6% 、46.7% ，中位 PFS 時(shí)間分別為 5.5 、5.9 、5.5 個(gè)月， MHB088C 在復(fù)發(fā)廣泛期 SCLC 中顯示出令人鼓舞的療效 。目前 MHB088C 對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療治療復(fù)發(fā) SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06954246 ）也正在開展。

2. 靶向 DLL3 的 ADC

早期靶向DLL3的 ADC在SCLC 的探索并不盡如人意， Rova?T 在二線治療和維持治療的兩項(xiàng)Ⅲ期研究均沒有獲得陽(yáng)性結(jié)果，這可能與早期 ADC 的毒性反應(yīng)較大有關(guān) 。隨著 ADC 研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，新型靶向 DLL3 的 ADC 在復(fù)發(fā) SCLC 展現(xiàn)了良好應(yīng)用前景。一項(xiàng)Ⅰ期研究納入既往至少接受過一線鉑類化療的廣泛期 SCLC 患者，給予 ZL?1310 單藥二線治療時(shí)未確認(rèn)的 ORR 為 67% ， DCR 為 97% ；三線及以上治療時(shí) ORR 為 49% ， DCR 為 93% 。此外， ZL?1310 在腦轉(zhuǎn)移患者中的 ORR 達(dá) 68% ，顯示了良好的顱內(nèi)抗腫瘤活性；在安全性方面，在所有劑量組中 ≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為 29% ， DLL3?ADC 同樣顯示了非常良好的耐受性 。

3. 靶向 SEZ6 的 ADC

SEZ6 是一種跨膜蛋白，主要在SCLC和高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中表達(dá)， >80% 的 SCLC 表達(dá)SEZ6 。 ABBV?011和ABBV?706是靶向SEZ6的ADC 。 ABBV?011進(jìn)行了Ⅰ期研究后已終止進(jìn)一步的研究；ABBV?706 是第2代的 SEZ6?ADC ，在首次人體研究中納入了 23 例經(jīng)治的 SCLC 患者， ORR 達(dá) 60.9% 。在安全性方面，血液學(xué)不良反應(yīng)是劑量限制性毒性事件， ABBV?706 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為 6% ，無相關(guān)死亡 。初步的結(jié)果非常令人鼓舞， SEZ6?ADC 值得在 SCLC 中進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

4. 靶向 TROP2 的 ADC

靶向TROP2 的 ADC 在 NSCLC 已 經(jīng) 獲 得 較 好 的 療效，在 SCLC 也進(jìn)行了探索。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示戈沙妥珠單抗單藥治療復(fù)發(fā) SCLC 患者的 ORR 為 41.9%，中位 OS 時(shí)間為 13.6 個(gè)月， ≥3 級(jí)不良事件發(fā)生率為 74.4%。目前戈沙妥珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06801834 ）正在開展。 SHR?A1921（I期研究） 治療復(fù)發(fā) SCLC 的 ORR 為 33.3% ， 3~4 級(jí)不良事件發(fā)生率為 35.3%，同樣顯示了具有前景的初步抗腫瘤療效和較好的耐受性。

5. 靶向EGFR 和HER3 的雙抗 ADC

EGFR 和 HER3 通路與SCLC 侵襲性生物學(xué)行為密切相關(guān)。 iza?bren 是靶向 EGFR 和 HER3 的雙特異性 ADC 。一項(xiàng) Ⅰ期研究納入了 58 例復(fù)發(fā) SCLC 患者，在總體人群中接受 iza?bren 治療的 ORR 為 44.8% ，中位 PFS 、 OS 時(shí)間分別為 4.0 、 12.0 個(gè)月 ； 20 例一線接受免疫治療患者的 ORR 達(dá) 75.0% ，中位 PFS 、 OS 時(shí)間分別為 6.9 、 15.1 個(gè)月， ≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為 74.1%。目前 iza?bren 二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06500026 ）正在進(jìn)行中。

四、其他新型抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

1. 三特異性 T 細(xì)胞銜接器

ZG006 是一款靶向 DLL3/DLL3/CD3 的三特異性 T 細(xì)胞銜接器， ZG006 的抗 DLL3 端與腫瘤細(xì)胞表面不同 DLL3 表位相結(jié)合；抗 CD3 端結(jié)合 T 細(xì)胞，將 T 細(xì)胞拉近腫瘤細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估了ZG006 單藥治療既往接受過至少二線治療的 SCLC 患者的療效，總體 ORR 為 66.7% ， DCR 為 92.6% ； 10 mg 劑量組和 30 mg 劑量組的 ORR 分別為 53.8% 和 78.6% ， DCR 分別為 84.6% 和 100.0% 。在安全性方面，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為 87.5% ， ≥3 級(jí)者為 12.5%。該研究結(jié)果提示 ZG006 在既往接受 ≥2 線治療的 SCLC 患者中顯示出顯著的療效和可接受的安全性。

2. BTLA 抑制劑

BTLA 是一種免疫球蛋白相關(guān)性膜蛋白，與其配體 HVEM 結(jié)合后可以抑制淋巴細(xì)胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身的損傷。Tifcemalimab 是一種 BTLA 抑制劑，通過結(jié)合 BTLA 阻斷 HVEM?BTLA 的相互作用，從而阻斷 BTLA 介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路，最終達(dá)到激活腫瘤特異性 T 淋巴細(xì)胞的作用。在一項(xiàng) Ⅰ 、 Ⅱ 期臨床研究中， Tifcemalimab 聯(lián)合特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā) SCLC 患者的 ORR 為 35.0% ， DCR 為 55.0% ，中位 PFS 時(shí)間為 2.8 個(gè)月，中位 OS 時(shí)間為 12.3 個(gè)月 。另一項(xiàng) Ⅰb 、 Ⅱ 期研究顯示 tifcemalimab 聯(lián)合特瑞普利單抗和化療一線治療廣泛期 SCLC 的 ORR 達(dá) 86.0% ， DCR 為 100%。目前，對(duì)于局限期 SCLC 放化療后無進(jìn)展的患者，給予特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合 tifcemalimab 作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06095583 ）正在開展。

3. 其他新型抗腫瘤藥物的研究

多種新型抗腫瘤藥物仍正在研發(fā)中， AMG 119 靶向 DLL?3 的 嵌 合 抗 原 受 體 T 細(xì) 胞（CAR?T ）免疫療法治療復(fù)發(fā) SCLC 的 Ⅰ 期研究正在開展；此外， Aurora 激酶抑制劑、 WEE1 抑制劑、 BCL?2 抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子 ?R1 抑制劑、 EZH2 抑制劑以及表觀遺傳學(xué)藥物在 SCLC 進(jìn)行了初步探索，目前仍處于早期臨床試驗(yàn)階段 ，未來還有待進(jìn)一步的深入探索。

五、新型抗腫瘤藥物應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

1. 耐藥機(jī)制的探索

新型抗腫瘤藥物耐藥是臨床面臨的主要問題，目前針對(duì)耐藥機(jī)制的探索仍在研究中。 ADC 的作用機(jī)制包括多個(gè)步驟，任一過程發(fā)生異常都會(huì)導(dǎo)致耐藥，可能的耐藥機(jī)制包括抗原或靶點(diǎn)異常引起的耐藥、受體介導(dǎo)的 ADC 內(nèi)化作用異常、溶酶體降解異常、載藥異常以及細(xì)胞信號(hào)通路異常和腫瘤微環(huán)境異常引起的耐藥等 。載藥是 ADC 發(fā)揮抗腫瘤作用的主要因素， ADC 耐藥機(jī)制與載藥密切有關(guān)， ADC 的載藥耐藥性可能是由靶標(biāo)酶表達(dá)的變化驅(qū)動(dòng)的。此外， ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將載藥從細(xì)胞內(nèi)泵出，導(dǎo)致藥物濃度降低從而產(chǎn)生耐藥。 DLL3 靶點(diǎn)表達(dá)異質(zhì)性與動(dòng)態(tài)變化可能影響靶向 DLL3 療法的療效， DLL3 在 SCLC 腫瘤內(nèi)表達(dá)不均、不同分子亞型表達(dá)差異均可能導(dǎo)致 DLL3 療法在不同分子亞型療效存在差異。而化療或靶向治療可能通過表觀遺傳機(jī)制抑制 DLL3 表達(dá)，降低靶點(diǎn)可用性 。未來，針對(duì) ADC 以及雙抗類藥物的耐藥機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

2. 生物標(biāo)志物的探索

新型抗腫瘤藥物生物標(biāo)記物的探索也面臨諸多挑戰(zhàn)，目前 ADC 和雙抗類藥物尚無理想的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。 DLL3 和 B7H3 等靶點(diǎn)蛋白表達(dá)水平的預(yù)測(cè)價(jià)值在不同研究中結(jié)果并不一致，單一的蛋白表達(dá)不是可靠的生物標(biāo)志物。研 究 顯 示 ，非 小 細(xì) 胞 肺 癌 通 過 定 量 連 續(xù) 評(píng) 分 計(jì) 算 的 TROP2 標(biāo)準(zhǔn)化膜比例，可以預(yù)測(cè) Dato?DXd 的療效 。這似乎為 ADC 的生物標(biāo)志物探索帶來啟發(fā)。未來，這種生物標(biāo)志物能否指導(dǎo) ADC 治療仍需前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

六、總結(jié)

隨著新型抗腫瘤藥物在 SCLC 的研發(fā)和應(yīng)用， SCLC 的治療格局正在發(fā)生革命性的變化。新型化療藥物蘆比替定成為二線治療新的選擇，蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗開啟了 SCLC 維持治療新途徑，雙特異性 T 細(xì)胞銜接器塔拉妥單抗建立 SCLC 二線治療新的標(biāo)準(zhǔn)， PD?1 和 VEGF 雙抗展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。 ADC 將成為 SCLC 領(lǐng)域的重要突破口，靶向 B7H3 、 DLL3 、 SEZ5 、 TROP2 、 EGFR 、 HER3 等 ADC 均展現(xiàn)了令人鼓舞的初步療效，多項(xiàng) Ⅲ 期研究正在進(jìn)行中。未來，三特異性 T 細(xì)胞銜接器、新型靶點(diǎn)藥物、 CAR?T 免疫療法等新型療法有望為 SCLC 帶來更多的獲益，開啟 SCLC 新的治療篇章。

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