Nature Medicine：“神藥跨界”！PD-1抑制劑，可重編程抗病毒免疫并減少HIV病毒庫(kù)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

你的免疫系統(tǒng)自帶“預(yù)警雷達(dá)”？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HIV患者能否“自愈”的關(guān)鍵開關(guān)！

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）可以有效地抑制HIV病毒在體內(nèi)的復(fù)制，使病毒載量降低到檢測(cè)不到的水平。然而，ART無(wú)法清除“潛伏病毒庫(kù)”，這些潛伏的 HIV 病毒庫(kù)主要存在于一類特定的免疫細(xì)胞——表達(dá) PD-1 蛋白的 CD4+ T 細(xì)胞中。

抗 PD-1 療法，已廣泛應(yīng)用于癌癥治療，對(duì)于同時(shí)患有艾滋病的癌癥患者，抗 PD-1 療法顯示出降低 HIV 病毒庫(kù)的額外效果。然而，并非所有接受抗 PD-1 療法的患者都能觀察到 HIV 病毒庫(kù)的減少，因此，尚不清楚哪些患者特征與療效相關(guān)。此外，抗 PD-1 療法具體是通過(guò)什么分子和細(xì)胞途徑來(lái)減少 HIV 病毒庫(kù)的，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，埃默里大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Innate antiviral and immune functions associated with the HIV reservoir decay after anti-PD-1 therapy 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，原本用于治療癌癥的抗 PD-1 療法（例如帕博利珠單抗），能夠在部分 HIV 攜帶者和癌癥患者的先天免疫和適應(yīng)性免疫，觸發(fā)一場(chǎng)快速而持久的內(nèi)部“抗病毒總動(dòng)員”，并導(dǎo)致 HIV 病毒庫(kù)的顯著減少。更關(guān)鍵的是，該研究找到了決定誰(shuí)才是“幸運(yùn)兒”的關(guān)鍵分子密碼——預(yù)先存在的 I 型干擾素特征可預(yù)測(cè) HIV 病毒庫(kù)的減少，而高 TGFβ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則會(huì)阻礙這一過(guò)程。

跨界神藥：抗 PD-1 療法如何對(duì) HIV “下手”？

在這項(xiàng)名為 CITN-12 的臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 30 名接受 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療的患有癌癥的 HIV 病毒感染者進(jìn)行了探索性縱向多組學(xué)分析。

PD-1 是免疫細(xì)胞的“剎車”蛋白，癌細(xì)胞和 HIV 病毒都擅長(zhǎng)踩下這個(gè)“剎車”，讓免疫系統(tǒng)“熄火”。而 PD-1 抑制劑的作用，正是松開這個(gè)“剎車”，重新激活免疫系統(tǒng)去攻擊敵人。

研究團(tuán)隊(duì)想知道，當(dāng)免疫“剎車”被松開，我們的身體除了攻擊癌細(xì)胞，是否也能更有效地清除潛伏的 HIV 病毒庫(kù)？

答案是肯定的，但僅限于一部分人。

研究發(fā)現(xiàn)，在 PD-1 抑制劑短短 24 小時(shí)內(nèi)，一種名為 I 型干擾素的“警報(bào)信號(hào)”就在體內(nèi)迅速升高。這個(gè)信號(hào)激活了一整套名為“干擾素刺激基因”（ISG）的 “抗病毒武器庫(kù)” ，尤其是在一種名為“經(jīng)典單核細(xì)胞”的免疫哨兵中，這些基因被大量激活。

緊接著，另一批“殺手”被動(dòng)員起來(lái)。HIV 特異性 CD8+ T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的主力殺傷部隊(duì)）開始顯著增殖，變得更加活躍，準(zhǔn)備定點(diǎn)清除那些被重新喚醒、暴露了蹤跡的 HIV 感染細(xì)胞。

這場(chǎng)迅捷的免疫風(fēng)暴，在治療結(jié)束時(shí)結(jié)出了果實(shí)：在 14 名被跟蹤到治療結(jié)束的患者中，有 9 人的 HIV 病毒庫(kù)出現(xiàn)了顯著下降。這證明，免疫系統(tǒng)的“總動(dòng)員”確實(shí)能有效縮小 HIV 病毒潛伏的“堡壘”。

解碼“幸運(yùn)兒”：原來(lái)他們?cè)缬袦?zhǔn)備！

但為什么只有一部分人獲益？這個(gè)問(wèn)題的答案，或許比療法本身更具顛覆性。

通過(guò)詳盡的基因圖譜分析，研究人員將所有參與者分成了兩組：

第一組：高應(yīng)答組，HIV 病毒庫(kù)在治療后顯著減少。

第二組：低應(yīng)答組，HIV 病毒庫(kù)變化不大。

驚人的是，這兩組人的關(guān)鍵差異，在治療開始前就已經(jīng)存在！

在治療開始前，高應(yīng)答組的免疫系統(tǒng)就呈現(xiàn)出一種獨(dú)特的“戰(zhàn)備狀態(tài)”：他們的先天免疫細(xì)胞（特別是單核細(xì)胞）中，干擾素相關(guān)抗病毒基因模塊和 Toll 樣受體信號(hào)通路的“活性基線”就更高。可以理解為，他們的免疫系統(tǒng)里，抗病毒的“預(yù)警雷達(dá)”本就處于更高等級(jí)的待機(jī)狀態(tài)。而低應(yīng)答組的免疫圖譜則顯示，一些與細(xì)胞增殖和免疫抑制相關(guān)的“耗竭通路”（例如 WNT 信號(hào)通路）活性更強(qiáng)。

當(dāng) PD-1 抑制劑這根“引線”被點(diǎn)燃時(shí)，本就處于高級(jí)別“戰(zhàn)備狀態(tài)”的高應(yīng)答組，其抗病毒程序被迅速、猛烈且持久地激活，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì) HIV病毒庫(kù)的有效打擊。反之，低應(yīng)答組則沒能被充分激活。

研究團(tuán)隊(duì)還將這一基因標(biāo)簽，與超過(guò) 1000 個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的健康人、其他癌癥和傳染病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)這種高預(yù)警的免疫特征廣泛存在于不同疾病狀態(tài)的人群中。這說(shuō)明，它并非 HIV 或癌癥所獨(dú)有，而是一種可能決定個(gè)體對(duì)免疫療法反應(yīng)程度的、普遍存在的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)。

這意味著什么？一個(gè)精準(zhǔn)的“治愈”新范式

這項(xiàng)研究為我們描繪了一幅激動(dòng)人心的未來(lái)圖景：

1、個(gè)性化治愈策略： 通過(guò)簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)，在治療前分析患者的免疫基因圖譜，我們或許就能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)誰(shuí)最有可能從 PD-1 抑制劑中獲益，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。這避免了對(duì)無(wú)效人群的副作用和資源浪費(fèi)。

2、“喚醒+清除”新思路： 該研究驗(yàn)證了通過(guò)解除免疫抑制來(lái)“喚醒”潛伏病毒，同時(shí)激活強(qiáng)大的先天和后天免疫應(yīng)答來(lái)“清除”被感染細(xì)胞的可行路徑。這為組合療法（例如 PD-1 抑制劑聯(lián)合干擾素等）的設(shè)計(jì)提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

3、從偶然到必然： 這些研究為 HIV 治愈研究提供了一個(gè)清晰的分子標(biāo)簽。未來(lái)的努力方向，可能是尋找更安全的方法，將低應(yīng)答者的免疫狀態(tài)“重編程”為高應(yīng)答狀態(tài)，或直接為高應(yīng)答者“量身定制”治愈方案。

這項(xiàng)研究中人群是同時(shí)患有癌癥的 HIV 感染者，但該研究核心發(fā)現(xiàn)——“個(gè)體內(nèi)在的免疫狀態(tài)是決定治療反應(yīng)的關(guān)鍵”——無(wú)疑為艾滋病治療乃至整個(gè)免疫治療領(lǐng)域，開辟了一條極具前景的新戰(zhàn)線。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04139-y