上海
編者按：KRAS為癌癥中常見的突變基因之一。自40多年前被發現以來，該靶點始終被藥物研發領域關注。隨著多款KRAS靶向療法相繼獲批，針對KRAS抑制劑的研發持續升溫，相關創新路徑也不斷拓展。比如，通過公開渠道梳理，當前全球范圍內有上百款以KRAS為靶點的新藥管線正處于臨床研究階段。日前，
Cancer Cell圍繞KRAS抑制劑在癌癥治療中的開發前景發表綜述文章。本文即基于該綜述內容，并結合公開資料梳理KRAS抑制劑的研發趨勢。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續支持全球合作伙伴加速包括癌癥靶向療法在內的各類創新療法的研發進程，致力于將更多突破性治療方案帶給全球病患。
在所有腫瘤驅動基因中，RAS家族是突變頻率高、影響范圍極廣的一類。其中，
KRAS突變尤為常見。過去數十年，KRAS一度被認為是“不可成藥”靶點。但近年來隨著研發的突破，多款KRAS G12C抑制劑成功獲批上市，在臨床層面驗證了靶向KRAS的可行性，并為整個RAS靶向新藥研發領域打開了新的突破口。
然而，隨著這一里程碑進展而來的，是療效持續性方面的挑戰——部分患者在治療初期應答有限，即便獲得初步獲益，患者也往往在不久后出現疾病進展和耐藥。
研究表明，KRAS抑制劑的耐藥機制呈現高度多樣化。一方面，腫瘤可通過KRAS本身的繼發性變異進行逃逸；另一方面，其也可能繞開KRAS，通過激活其他RAS家族成員或下游信號通路繼續生長。另外，一些患者并未出現明確的基因層面改變，而是通過“非基因機制”獲得耐藥，如信號反饋重編程或細胞狀態轉變等，使得耐藥機制更加復雜。
下一代KRAS抑制劑研發積極推進
針對耐藥性挑戰，產業界正在加速推進下一代KRAS抑制劑研發。比如，RAS（ON）G12C選擇性抑制劑elironrasib已經顯示出積極的初步療效。可同時靶向ON與OFF兩種構象狀態的KRAS G12C抑制劑BBO-8520也于今年初公布積極結果。
KRAS G12C突變類型在全部
KRAS突變中僅占約3%，這意味著，絕大多數
KRAS驅動型腫瘤患者仍無法從現有藥物中獲益。這一現實促使產業界將研發重點逐步拓展至更為常見的突變類型，如G12D和G12V。
然而，針對其他
KRAS突變類型的抑制劑開發，并非簡單更換靶點即可實現。不同
KRAS突變在結構特征和生化屬性上存在本質差異，使得藥物設計面臨更復雜的挑戰。
KRAS G12C之所以能夠率先實現藥物化突破，關鍵在于其仍保留一定的GTP水解能力，能夠在GTP結合的ON狀態與GDP結合的OFF狀態之間實現循環。這一特性使得藥物可以在KRAS處于OFF狀態時，與突變引入的半胱氨酸形成共價結合。
相比之下，KRAS G12D因電荷屬性和構象特征，顯著降低了GTP水解能力，使蛋白長期維持在激活狀態，且缺乏可用于共價結合的反應性基團，使既往以OFF狀態為靶點的抑制策略難以起效。KRAS G12V則因引入體積較大的疏水側鏈，在關鍵結構區域產生更強的空間位阻與構象剛性，同樣顯著偏向ON狀態，進一步加大了小分子結合的難度。
這些差異表明，針對不同KRAS突變類型的藥物研發，必須在構象選擇（ON或OFF）、結合方式以及分子設計邏輯上采取差異化策略。
在此背景下，KRAS G12D抑制劑的研發備受關注。其中，RAS（ON）G12D選擇性抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）為進展較快的候選藥物之一，其還于今年1月獲得FDA授予的突破性療法認定，用于治療特定
KRAS G12D突變NSCLC成人患者。另一方面，產業界也在探索非傳統路徑靶向KRAS G12D，例如KRAS G12D靶向蛋白降解劑ASP3082，該產品的1期試驗正在進行。
針對KRAS G12V的研發也在持續推進。比如，非共價三元復合體抑制劑RMC-5127，其可選擇性靶向處于活性構象的KRAS G12V突變蛋白。
除針對特定KRAS突變類型外，產業界亦在開發泛RAS抑制劑，可同時靶向KRAS、NRAS和HRAS突變型及野生型蛋白，在患者覆蓋面方面具有顯著潛力。由于臨床耐藥往往通過野生型RAS同工型的代償性激活實現，泛RAS抑制策略在機制層面或更有助于阻斷適應性逃逸通路。當然，同時抑制多種RAS蛋白所帶來的潛在安全性問題仍需進一步驗證。
另一種路徑為KRAS同工型選擇性抑制劑。這類抑制劑旨在覆蓋多種
KRAS突變及野生型KRAS，同時避免作用于NRAS和HRAS。理論上，該策略可覆蓋約90%的臨床
RAS突變類型。研究表明，正常細胞中不同RAS同工型之間存在一定程度的功能補償，故選擇性抑制KRAS可能帶來更優的安全窗口。但與此同時，腫瘤可能通過NRAS或HRAS信號補償實現逃逸，因此潛在的耐藥風險也可能發生。值得注意的是，純OFF狀態抑制劑在部分長期處于GTP激活狀態的
KRAS突變中活性有限，因此新一代KRAS同工型選擇性抑制劑正嘗試同時作用于ON與OFF狀態，以進一步拓展潛在適應人群。
除了上述策略，聯合治療策略被認為有望充分釋放KRAS抑制劑的潛力。通過同時抑制上游信號、下游通路或關鍵調控節點，有望延緩KRAS抑制劑耐藥的發生。基于此，產業界正在探索基于KRAS靶向治療的相關組合方案。
綜上所述，KRAS靶向治療已實現從概念驗證到體系化拓展的重要跨越。盡管包括耐藥挑戰仍然存在，但這反而推動了科學界更深入理解KRAS生物學，進而促使治療策略不斷優化，從單一突變走向多突變覆蓋，從單一機制拓展至多路徑協同干預。對于患者而言，這意味著未來有望獲得更廣泛、更持久的治療選擇。
一體化平臺賦能癌癥新藥開發
長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。
在早期研發階段，藥明康德可助力癌癥靶向藥物從藥物發現、CMC及制劑、藥理藥效、藥代毒理、IND申請到獲得臨床試驗批件的全過程推進。例如，針對腦轉移，藥明康德生物學業務平臺已建立多種癌癥腦轉移動物模型，包括基于頸內動脈注射的模型，可更真實地模擬腫瘤細胞穿越血腦屏障的生物學過程，為藥物腦部療效評價提供堅實基礎。
在后續開發階段，藥明康德建立了全面的能力，構建起了從科學探索到臨床轉化的加速路徑，顯著降低了合作伙伴的開發周期，提高了研發效率。例如，藥明康德測試業務平臺可為合作伙伴提供全面、專業、系統的生物分析解決方案，助力合作伙伴的藥物成功申報IND、NDA和BLA。該平臺還能為合作伙伴的藥品提供全方位的臨床研究服務，涵蓋生物等效性（BE）/1期至4期的臨床試驗及真實世界研究。
KRAS抑制劑的研發突破是過去數十年間人類攻堅癌癥的典型代表之一。在此，我們向所有改變癌癥治療的英雄們致敬！藥明康德也期待與業界的各位同仁一道攜手共進，助力合作伙伴包括癌癥新藥在內的各類新藥研發，早日造福更多患者！
參考資料：
[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.
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