Oncogene丨葉烈夫/吳進鋒/王佳文團隊揭示間質性膀胱炎相關基因CCDC8驅動膀胱癌新機制

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，因其高復發率、高進展風險及晚期治療手段有限，一直是臨床治療的難點。近年流行病學研究提示，間質性膀胱炎可能與膀胱癌的發生發展存在一定關聯，但其背后的分子機制長期未明。

近日，福州大學附屬省立醫院葉烈夫/吳進鋒/王佳文團隊在腫瘤學經典期刊Oncogene上發表題為Interstitial cystitis-related gene CCDC8 accelerates tumorigenesis by participating in CUL7-mediated degradation of P53 in bladder cancer的研究論文，揭示間質性膀胱炎相關基因CCDC8在膀胱癌中的促癌作用及其分子機制。

研究團隊通過整合多個公共數據庫的轉錄組數據，發現CCDC8在膀胱癌及間質性膀胱炎組織中均呈現異常表達。進一步分析顯示，CCDC8高表達與患者晚期病理分期、淋巴結轉移顯著相關，高表達者總生存期和疾病特異性生存期明顯更差。多因素分析證實，CCDC8是膀胱癌的獨立預后因素。在體外細胞實驗和裸鼠成瘤模型中，研究團隊證實敲低CCDC8能顯著抑制膀胱癌細胞的增殖、遷移和克隆形成，并促進細胞凋亡；而過表達CCDC8則起到相反作用。

進一步機制研究發現，CCDC8雖不影響TP53的mRNA水平，卻能顯著降低P53蛋白的穩定性。CCDC8與E3泛素連接酶復合物的支架蛋白CUL7相互作用，共同促進P53的泛素化修飾和蛋白酶體依賴的降解。敲低CCDC8可延長P53半衰期，而過表達CUL7則可逆轉這一效應。值得注意的是，CCDC8的預后價值僅在P53野生型患者中顯著，提示其對P53功能的抑制是一種不依賴于突變的調控方式。

由于CUL7的活性依賴于neddylation修飾，研究團隊嘗試使用neddylation抑制劑MLN4924（Pevonedistat）處理細胞和動物模型。結果顯示，MLN4924能夠顯著恢復P53蛋白水平，抑制CCDC8過表達誘導的腫瘤生長；在裸鼠移植瘤模型中，治療組腫瘤體積和重量均明顯下降。

該研究首次將CCDC8定義為連接慢性炎癥與膀胱癌發生的關鍵分子，揭示了其通過促進P53蛋白降解驅動腫瘤的新機制。這一發現不僅為野生型P53功能喪失提供了非突變層面的全新解釋，也確立了CCDC8作為炎癥相關癌變分子橋梁的地位。更重要的是，研究證實通過靶向neddylation修飾通路可逆轉CCDC8的致癌效應，為基于蛋白穩定性調控的精準治療策略提供了理論依據和潛在干預靶點。

該研究為炎癥相關膀胱癌的靶向治療開辟了新方向，也為P53野生型患者的精準分層提供了潛在生物標志物。

福州大學附屬省立醫院吳進鋒主任醫師、葉烈夫主任醫師、周啟東副主任醫師、吳嘉躍醫師為該論文共同通訊作者，王佳文副主任醫師為該論文第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03688-x

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。