上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
脂質的產生、儲存和動員的協調對于細胞和系統的穩態至關重要。血漿脂質控制功能失調是心臟代謝疾病（人類死亡的主要原因）的主要風險因素。
在細胞環境中，內質網（ER）是脂質合成和分泌的中心樞紐，尤其是在肝臟中代謝活躍的肝細胞或腸道中的腸細胞內。在內質網腔內初步組裝后，負責運輸脂質的脂蛋白需要將中性脂質和磷脂進行跨膜轉移到腔內的載脂蛋白 B（APOB）上，這一過程的機制目前尚不明確。
2026 年 2 月 25 日，北京大學陳曉偉教授、鄭州大學校長李蓬院士、清華大學徐俐副研究員及北京大學郭強研究員作為共同通訊作者（北京大學吳凌志博士、清華大學王劍琴博士和北京大學王雅偉博士為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：CLCC1 Governs ER Bilayer Equilibration to Maintain LipidHomeostasis 的研究論文。
該研究鑒定出內質網膜穩態關鍵感應因子CLCC1，并闡明了其調控脂質分配的分子機制。
在這項最新研究中，研究團隊發現，內質網蛋白CLCC1通過參與磷脂的跨膜平衡來調控細胞脂質分配，進而影響全身的脂質穩態。
CLCC1 與磷脂翻轉酶 TMEM41B 合作，識別失衡的脂質雙分子層并促進磷脂翻轉，從而支持脂蛋白的生物合成和后續的脂質大量運輸。CLCC1 或 TMEM41B 的缺失會導致被失衡的內質網雙層膜包裹的異化巨型脂滴（giant-ER enclosed lipid droplets，geLD）的出現，進而加速代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的發病進程。這些研究結果表明，內質網上的磷脂翻轉（Phospholipid Scrambling）對于建立動態平衡至關重要。
考慮到從分解代謝的自噬到病毒感染等眾多生物過程都需要跨膜磷脂平衡，研究團隊預計未來的工作將闡明內質網在脂質生物合成和分布中固有的穩態控制機制。
值得一提的是，Nature背靠背發表了來自加州大學伯克利分校的題為：CLCC1 promotes hepatic neutral lipid flux and nuclear pore complex assembly 的研究論文。
該研究在不同代謝狀態下進行了一系列 CRISPR-Cas9 篩選，鑒定出CLCC1是肝細胞內中性脂質儲存和分泌的關鍵調控因子。CLCC1 的缺失導致肝癌細胞中大型脂滴的積聚，小鼠中的
Clcc1基因敲除引起了肝臟脂肪變性。在
Clcc1基因敲除的肝細胞中，脂滴出現于內質網腔內并表現出脂蛋白的特性，這表明中性脂質流動發生了深刻轉變。CLCC1 的缺失還導致核膜疝氣樣結構的積累，并伴隨核孔數量的減少。此外，CLCC1 中的一個結構域與酵母 Brl1 和 Brr6 同源，后者是在核孔復合體組裝過程中促進核膜融合的因子。分子動力學模擬和誘變研究支持一個模型，即 CLCC1 介導膜的彎曲和融合。
在此基礎上，研究團隊提出，CLCC1 介導膜的彎曲和融合，CLCC1 通過介導膜融合來促進肝臟中性脂質流動和核孔復合體組裝。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10161-y
https://www.nature.com/articles/s41586-025-10064-4
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