Sci Adv｜陳爾飛/嚴健團隊系統(tǒng)解析結直腸癌非編碼遺傳與表觀遺傳變異的功能圖譜

結直腸癌（Colorectal Cancer,CRC）作為全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展不僅依賴于經(jīng)典的編碼基因突變（如APC、KRAS等），更受到非編碼調控區(qū)域變異的深刻影響。事實上，超過90%的疾病相關遺傳變異位于非編碼區(qū)，提示增強子等調控元件的功能失調可能在腫瘤演進中扮演關鍵角色。增強子活性受單核苷酸多態(tài)性（SNP）和DNA甲基化等表觀遺傳修飾的精密調控，從而影響基因表達，在腫瘤發(fā)生、轉移及異質性形成中發(fā)揮重要作用。盡管功能基因組學方法如MPRA（Massively Parallel Reporter Assay）已為解析非編碼變異提供了技術基礎，但目前在結直腸癌中，尤其是在轉移性背景下，非編碼變異及差異甲基化區(qū)域（DMR）的系統(tǒng)性功能注釋仍屬空白。

近日，西北大學生命科學與醫(yī)學部嚴健團隊在Science Advances上發(fā)表題為

Systematic analysis of functional genetic and epigenetic variants in colorectal cancer

研究團隊結合SNP-STARR-seq與Methyl-STARR-seq兩大高通量功能篩選平臺，在三種結直腸癌細胞模型——原發(fā)性HCT116、SW480及轉移性SW620中，系統(tǒng)評估了30,790個非編碼SNP與超過13.4萬個CpG位點對增強子活性的影響。通過規(guī)?；δ芎Y選，團隊繪制出目前最全面的結直腸癌等位基因依賴性及甲基化依賴性增強子活性圖譜，建立了從變異識別到機制驗證的完整研究范式。

在腸癌上皮細胞中，研究共鑒定出922個高可信功能性SNP，并構建了這些變異影響轉錄因子結合及其靶基因表達的調控網(wǎng)絡。進一步解析結直腸癌GWAS風險位點rs6061231及其連鎖位點rs67941642的調控機制，發(fā)現(xiàn)rs67941642的T保護性等位基因通過增強轉錄因子GFI1的結合，維持抑癌基因TAF4表達；該位點的突變將導致腫瘤惡性表型的發(fā)生。尤為關鍵的是，研究利用來源于同一病人的SW480（來源直腸原位癌）與SW620（來源淋巴結轉移腫瘤）細胞模型，首次系統(tǒng)識別出3,136個轉移獲得性功能SNP和3,008個轉移特異性DNA甲基化敏感增強子，揭示了腫瘤轉移過程中增強子的重編程機制。其中，轉移獲得性變異rs1962004通過增強AP-1轉錄因子（JUN/JUND）結合，激活靶基因LRRC61表達，顯著促進癌細胞的轉移能力，并與患者不良預后密切相關。

在表觀遺傳層面，研究結合機器學習方法，從高通量DNA甲基化數(shù)據(jù)中篩選到兩個具有高區(qū)分效能的結直腸癌生物標志物——cg08640619與cg25982657。其中，cg08640619的高甲基化會干擾轉錄因子RUNX2結合，導致下游基因KIRREL1與ETV3表達下調。兩個標志物在結直腸癌早期檢測中展現(xiàn)出優(yōu)異的特異性（AUC > 0.96），顯示出顯著的臨床轉化潛力。

綜上所述，該研究不僅系統(tǒng)繪制了結直腸癌增強子區(qū)域遺傳與表觀遺傳變異的功能圖譜，更揭示了腫瘤轉移過程中增強子重編程的動態(tài)機制與關鍵驅動力。所建立的方法體系為解析腫瘤異質性、進化轉移提供了新思路，識別出的甲基化標志物也為結直腸癌的早期診斷與精準預后評估提供了新工具。

嚴健教授為本文通訊作者，西北大學醫(yī)學院陳爾飛副教授為獨立第一作者。西北大學生命學院碩士研究生楊淇淇、戴浩洋（已畢業(yè)）、陳怡欣（已畢業(yè)）、王強龍等以及醫(yī)學院本科生（來萌萌、趙源濤、李迎春、任雨欣、于昕茹等）也為本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2473

制版人： 十一

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