Knorr吡唑合成

肼或取代肼和1,3-二羰基化合物反應得到吡唑或吡唑酮的反應。此反應與類似。取代肼包括烷基肼，苯肼，雜環芳基肼和酰基肼等等。對稱的1,3-二羰基化合物進行此反應可得到一種吡唑類化合物，但不對稱的1,3-二羰基化合物則生成兩種吡唑異構體。β-酮酸酯和肼或取代肼反應則生成吡唑酮。

反應通常在0到100℃下進行，大部分是在回流條件下進行反應。常用溶劑為極性質子溶劑，如甲醇，乙醇，異丙醇和水等。加入酸可加速反應進行。利用β-酮酯制備吡唑酮時，反應通常要加堿。

除了 β-酮酸酯 作為底物，α-氰基乙酸酯也可以進行此反應生成5位氨基取代的吡唑酮。

由于非對稱的1,3-二羰基化合物一般會得到兩個異構體產物，可以通過保護其中一個羰基，得到其中一個異構體產物。

【J. Org. Chem.1956, 21, 97】

另外，也可先讓取代肼生成腙，再用于反應，可以調節異構體的比例。

【Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Corey, E. J., Eds, Wiley: Hoboken, NJ, 2005, 296】

反應機理

合成吡唑的機理有兩種可能：

1、肼的兩個氮原子同時進攻兩個羰基，然后脫水得到吡唑。

2、肼的一個氮原子先進攻其中一個親電性較強的羰基形成腙，然后再和另一個羰基碳反應，脫水得到產物。

反應實例

【J. Org. Chem. 1956, 21, 97-101】

【J. Med. Chem. 2007, 50, 4444-4452】

【Tetrahedron 2013, 69, 627–635】

Ludwig Knorr (1859-1921) 生于德國慕尼黑。師從Volhard，Emil Fischer和Bunsen。后出任耶拿大學化學系教授。他在雜環化學方面做出了巨大的貢獻，另外他還發現了非常重要的吡唑酮類藥物，pyrine。

相關文獻

1 (a) Knorr, L. Ber 1883, 16, 2597. (b) Knorr, L. Ber 1884, 17, 546, 2032. (c) Knorr, L. Ber. 1885, 18, 311. (d) Knorr, L. Ann. 1887, 238, 137.

2 Burness, D. M. J. Org. Chem. 1956, 21, 97-101.

3 Jacobs, T. L. in Heterocyclic Compounds, Elderfield, R. C., Ed.; Wiley: New York, 1957, 5, 45. (Review).

4 Houben-Weyl, 1967, 10/2, 539, 587, 589, 590. (Review).

5 Elguero, J., In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katrizky, A. R.; Rees, C. W.: Scriven, E. F. V., Eds; Elsevier: Oxford, 1996, 3, 1. (Review).

6 Stanovnik, E.; Svete, J. In Science of Synthesis, 2002, 12, 15; Neier, R., Ed.; Thieme. (Review).

7 Sakya, S. M. Knorr Pyrazole Synthesis. In Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Corey, E. J., Eds, Wiley: Hoboken, NJ, 2005, pp 292-300. (Review).

8 Ahlstroem, M. M.; Ridderstroem, M.; Zamora, I.; Luthman, K. J. Med. Chem. 2007, 50, 4444-4452.

9 Jiang, J. A.; Huang, W. B.; Zhai, J. J.; Liu, H. W.; Cai, Q.; Xu, L. X.; Wang, W.; Ji, Y. F. Tetrahedron 2013, 69, 627–635.

參考資料:

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Knorr pyrazole synthesis，page 347-348.

二、Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Corey, E. J., Eds, Wiley: Hoboken, NJ, 2005, pp 292-300.