兄弟倆患同一種怪病，一項(xiàng)被忽視的檢查道明因果 | 國(guó)際罕見(jiàn)病日

孩子對(duì)于家庭具有非凡的意義

健康活潑的大娃給李先生（化名）和趙女士（化名）帶來(lái)陽(yáng)光和信心

而接下來(lái)誕生的二娃、三娃接連患病

如晴天霹靂，一步步擊碎小家庭的安寧

兩個(gè)相差幾歲的孩子

都出現(xiàn)了先天性白內(nèi)障

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩

四肢松軟無(wú)力

沒(méi)人說(shuō)得清楚病因

直到基因檢測(cè)揭開(kāi)神秘面紗

那夫妻倆還能生育健康的寶寶嗎？

我院遺傳學(xué)蔣瑋瑩教授、產(chǎn)科高羽主任醫(yī)師給出了方案

2026年2月28日

是第19個(gè)國(guó)際罕見(jiàn)病日

今年主題是“不止罕見(jiàn)

More than you can imagine

罕見(jiàn)應(yīng)當(dāng)被看見(jiàn)

我們更希望

利用科學(xué)技術(shù)

讓更多健康寶寶來(lái)看看這個(gè)五彩繽紛的世界

倆孩子出生不久驚現(xiàn)罕見(jiàn)“怪病”，問(wèn)題究竟出在哪？

一聲有力的啼哭劃破產(chǎn)房的寧?kù)o，帶給這個(gè)家庭無(wú)盡的喜悅。看著孩子從咿呀學(xué)語(yǔ)到蹣跚學(xué)步，健康順?biāo)熘饾u長(zhǎng)大，李先生和趙女士對(duì)未來(lái)充滿了期待，也希望再孕育新生命。

第二個(gè)孩子順利降生，但順利也僅止于降生。孩子滿月體檢時(shí)，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其眼球存在異常反光，進(jìn)一步檢查確診為先天性白內(nèi)障。更令人憂心的是，孩子的發(fā)育明顯滯后于同齡人：4個(gè)月時(shí)仍無(wú)法自主抬頭，1歲時(shí)四肢松軟如棉，3歲時(shí)依舊無(wú)法獨(dú)立行走，甚至連簡(jiǎn)單的詞語(yǔ)都難以發(fā)出。伴隨頭顱異常增大，這個(gè)本應(yīng)活潑好動(dòng)的男孩顯得格外安靜，孩子被診斷為“松軟兒”。

之后，趙女士再次懷孕，受限于醫(yī)療條件和認(rèn)知，他們?nèi)詻](méi)有進(jìn)行產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷。第三個(gè)孩子出生后不久，同樣被發(fā)現(xiàn)患有先天性白內(nèi)障和小角膜，三個(gè)月時(shí)接受手術(shù)，暫時(shí)保住了視力。之后神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題凸顯：3歲時(shí)，他無(wú)法獨(dú)自行走，語(yǔ)言能力停留在無(wú)意識(shí)的單音節(jié)，神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)估顯示為重度落后，肌張力持續(xù)降低……他似乎走向了和哥哥一樣的道路。

這個(gè)小家庭一蹶不振，進(jìn)入至暗時(shí)刻，在拼盡全力照顧患病孩子同時(shí)，還要被擔(dān)憂籠罩終日：看似健康的大娃，是否有一天也會(huì)生“怪病”呢？

夫妻倆身心俱疲，但仍未放棄尋找真相，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院后，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了孩子RAB3GAP2基因的致病性變異。

RAB3GAP2基因位于人類(lèi)1號(hào)染色體長(zhǎng)臂4區(qū)1帶（1q41），發(fā)生致病性變異時(shí)，會(huì)導(dǎo)致兩種罕見(jiàn)的遺傳性疾病——Warburg微綜合征2型和Martsolf綜合征，損害多個(gè)身體系統(tǒng)，并對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和視覺(jué)功能造成不可逆的影響。

RAB3GAP2基因相關(guān)疾病遵循常染色體隱性遺傳模式。父母雙方各將一條染色體傳遞給子代，只有當(dāng)個(gè)體攜帶兩個(gè)致病性變異拷貝（即復(fù)合雜合子）時(shí)才會(huì)發(fā)病。

從源頭解決問(wèn)題：篩選健康的胚胎植入母體

“我們希望再生育一個(gè)健康的孩子。”2024年夏天，夫妻倆來(lái)到中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心。蔣瑋瑩教授、高羽主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)提出了植入前遺傳學(xué)診斷（即第三代試管嬰兒）的治療方案，篩選出健康胚胎植入母體，從源頭阻斷遺傳病的傳遞。

團(tuán)隊(duì)對(duì)患病的小兒子進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，結(jié)果顯示其攜帶兩個(gè)RAB3GAP2基因的致病性變異：一個(gè)是來(lái)自母親的RAB3GAP2c.2190_2194del(p.Ser730Argfs8)缺失變異，另一個(gè)是來(lái)自父親的RAB3GAP2c.2095C>T(p.Arg699)無(wú)義變異。為驗(yàn)證這一結(jié)果，父母雙方進(jìn)一步接受了Sanger測(cè)序一代驗(yàn)證，確認(rèn)兩人分別為這兩個(gè)變異的雜合攜帶者。檢查更為細(xì)致地揭示了病變點(diǎn)位。

醫(yī)療團(tuán)隊(duì)通過(guò)促排卵獲得多個(gè)卵子，在實(shí)驗(yàn)室完成體外受精后，借助胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)，對(duì)每個(gè)胚胎的RAB3GAP2基因進(jìn)行精準(zhǔn)分析，篩選出不攜帶父母雙方致病性變異的正常胚胎植入母體。在孕13周時(shí)，趙女士還接受了胎兒絨毛DNA檢測(cè)的產(chǎn)前診斷，基因檢測(cè)結(jié)果再次確認(rèn)胎兒未攜帶RAB3GAP2基因的致病性變異。整個(gè)孕期，產(chǎn)科、遺傳學(xué)、新生兒科等多學(xué)科專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了全程跟蹤管理。

2025年3月，一個(gè)健康的男嬰順利降生，體重3.78Kg，體長(zhǎng)50cm，各項(xiàng)指標(biāo)均符合足月新生兒標(biāo)準(zhǔn)，阿氏評(píng)分更是獲得了滿分10-10分。在之后每個(gè)階段的檢查，孩子的指標(biāo)都沒(méi)有出現(xiàn)異樣。他用黑亮的大眼睛打量著世界，眼神中訴說(shuō)著這個(gè)家庭的苦盡甘來(lái)。

罕見(jiàn)病與遺傳因素是否相關(guān)？

從遺傳學(xué)視角來(lái)看，罕見(jiàn)病與遺傳因素之間存在密切關(guān)聯(lián)。約80%的罕見(jiàn)病具有明確的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。也就是說(shuō)，大多數(shù)罕見(jiàn)病的發(fā)生可歸因于基因序列的致病性變異——這些變異或源于親代遺傳，或?yàn)榕咛グl(fā)育過(guò)程中的新發(fā)突變，也就是大家所說(shuō)的“天生的”。

遺傳模式上，可涵蓋常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-連鎖遺傳以及線粒體遺傳等不同機(jī)制。但是，也有一小部分罕見(jiàn)病由感染、環(huán)境因素或免疫異常引發(fā)。因此，“罕見(jiàn)病”并不完全等同于“遺傳病”。

值得注意的，“先天遺傳”并不意味著“出生后立即顯現(xiàn)”。由于基因型與表型之間往往存在復(fù)雜的劑量效應(yīng)、修飾基因影響及環(huán)境交互作用，罕見(jiàn)病可能在嬰幼兒期、兒童期甚至成年后才逐漸出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)。

為何表型健康的夫婦，可能會(huì)生出患罕見(jiàn)病的寶寶？

較為常見(jiàn)的原因之一是常染色體隱性遺傳病。高羽指出，健康人群普遍攜帶隱性致病基因，每個(gè)人平均都攜帶3-5個(gè)隱性致病基因的“副本”。只要同源染色體上對(duì)應(yīng)的另一個(gè)等位基因功能正常（另一個(gè)正本是好的），個(gè)體通常不發(fā)病）。然而，當(dāng)兩位表型健康、但攜帶了同一種隱性致病基因的男女結(jié)合，其后代每次妊娠將有25%的概率同時(shí)繼承來(lái)自父母雙方的兩個(gè)致病等位基因，進(jìn)而發(fā)病。近親婚配會(huì)增加常染色體隱性遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。臨床常見(jiàn)的隱性遺傳病包括苯丙酮尿癥，白化病，先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥等。若發(fā)現(xiàn)夫妻雙方為某一常染色體隱性遺傳病的攜帶者，可以通過(guò)種植前遺傳學(xué)診斷或產(chǎn)前診斷的方法降低患兒出生率。

父母可以做些什么最大限度減少罕見(jiàn)病患兒出生？

第一級(jí)

孕前篩查

對(duì)于有計(jì)劃孕育新生命的夫婦，可以進(jìn)行擴(kuò)展性攜帶者篩查。就像給雙方的基因做一個(gè)體檢，提前發(fā)現(xiàn)那些共同的“隱形鑰匙”，從源頭評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。對(duì)攜帶已知致病性變異，并可引起致死、致殘疾病的育齡夫婦，還可選擇種植前遺傳學(xué)診斷的方法，降低患兒的出生率。

有以下情況，尤其建議備孕夫婦做基因篩查。

※有家族遺傳病史，如夫妻一方或雙方有遺傳病家族史（如囊性纖維化、血友病、亨廷頓病等）。

※有不良孕產(chǎn)史，如有反復(fù)流產(chǎn)、胎停、死胎史，曾經(jīng)生過(guò)有出生缺陷 、患遺傳病的孩子。

※近親結(jié)婚。

※特定人群高發(fā)遺傳病，如在南方地區(qū)較為高發(fā)的地中海貧血。

※高齡備孕（女方≥35 歲，男方高齡）。

※長(zhǎng)期接觸高危環(huán)境，如放射線、化學(xué)毒物、重金屬、高危藥物等。

第二級(jí)

產(chǎn)前篩查結(jié)合產(chǎn)前診斷

如果已知是高風(fēng)險(xiǎn)夫婦，在懷孕后，可以通過(guò)絨毛取樣術(shù)（11-13周）或羊膜腔穿刺（16-23周）或臍帶穿刺（23周）、無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前檢查（12-22周+6天）等技術(shù)，了解胎兒的健康狀況，為家庭提供重要的決策依據(jù)。

第三級(jí)

新生兒篩查

寶寶出生后，采集幾滴足跟血，就能對(duì)某些可防可治的遺傳代謝病進(jìn)行早期篩查。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，能極大改善孩子的生命質(zhì)量。

此外，高羽提醒，如果孩子出現(xiàn)不明原因的發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、反復(fù)感染或特殊外貌特征，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。

產(chǎn)前診斷，優(yōu)生優(yōu)育

目前我院開(kāi)展了多種遺傳病的攜帶者篩查項(xiàng)目，包括：遺傳性耳聾，地中海貧血，假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良，血友病 A，脆性 X 綜合征， X-性連鎖魚(yú)鱗病，脊髓性肌肉萎縮癥，苯丙酮尿癥，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，甲基丙二酸血癥，肝豆?fàn)詈俗冃裕嬝愂喜。琗p11.22 微重復(fù)綜合征，Pelizaeus-Merzbacher病，MECP2 重復(fù)綜合征，Int22h1/Int22h2 介導(dǎo)的 Xq28 重復(fù)綜合征，Xq28(MECP2)微缺失相關(guān) Rett 綜合征，22q11.2 微缺失微重復(fù)綜合征，遠(yuǎn)端 1q21.1 微缺失微重復(fù)綜合征，近端 16p11.2 微缺失微重復(fù)綜合征。

若發(fā)現(xiàn)夫妻雙方為某一常染色體隱性遺傳病的攜帶者，且這種遺傳病危害大，可通過(guò)種植前遺傳學(xué)診斷或產(chǎn)前診斷的方法降低患兒出生率。詳細(xì)信息可以到中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院產(chǎn)科門(mén)診咨詢。

本文指導(dǎo)專(zhuān)家

產(chǎn)科 高羽 主任

主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院產(chǎn)科主任、婦產(chǎn)科主任、急危重癥醫(yī)學(xué)部重癥孕產(chǎn)婦救治中心主任，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳與組織胚胎學(xué)教研室副主任。

學(xué)術(shù)任職：廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長(zhǎng)；廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)師分會(huì)產(chǎn)前診斷與新生兒篩查學(xué)組組長(zhǎng)；廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員；廣東省婦幼保健學(xué)會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員；廣州市重癥孕產(chǎn)婦救治專(zhuān)家組成員。

醫(yī)療專(zhuān)長(zhǎng)：從事臨床工作多年，一直從事婦產(chǎn)科臨床、教學(xué)、科研工作。積累了豐富的產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，危重癥救治經(jīng)驗(yàn)。組織并成功搶救眾多子癇、羊水栓塞、兇險(xiǎn)型產(chǎn)后出血、心源性休克等危重孕產(chǎn)婦患者。對(duì)高危妊娠管理、產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷、胎兒宮內(nèi)治療領(lǐng)域進(jìn)行了更加深入研究，尤其擅長(zhǎng)雙胎妊娠的監(jiān)護(hù)及并發(fā)癥診治,對(duì)稀有血型的水腫胎兒進(jìn)行宮內(nèi)輸血成功分娩健康胎兒。

屢次獲各級(jí)自然科學(xué)基金資助，在國(guó)際高水平雜志及國(guó)內(nèi)核心期刊上發(fā)表醫(yī)學(xué)論文30余篇。

出診時(shí)間：

金融城院區(qū)：周一、周四全天，周三上午

產(chǎn)科 蔣瑋瑩 教授

教授、博士生導(dǎo)師、2002年美國(guó)斯坦福大學(xué)博士后。原中山大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳教研室主任，現(xiàn)聘為我院產(chǎn)前診斷遺傳咨詢與分子診斷項(xiàng)目督導(dǎo)。

擅長(zhǎng)領(lǐng)域：優(yōu)生遺傳及遺傳咨詢、種植前遺傳學(xué)檢測(cè)（第三代試管嬰兒）的遺傳咨詢，包括地中海貧血、罕見(jiàn)病、染色體病等；遺傳性疾病的遺傳咨詢及遺傳診斷：包括G6PD缺陷癥、血友病、多囊腎、腎上腺皮質(zhì)增生癥、糖原貯積癥、原發(fā)性肉堿缺陷癥、甲基丙二酸血癥等罕見(jiàn)病。

學(xué)術(shù)任職：現(xiàn)任中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)委員、中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)分子遺傳分會(huì)副主任委員、原廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)分子遺傳分會(huì)主任委員。原廣東省醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)第五屆及第六屆副主任委員。《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》、《中山大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版》等多個(gè)雜志編委。

出診時(shí)間：

金融城院區(qū)：周二上午

北院區(qū)：周五上午

責(zé)任編輯：張婷婷、陳子瀅

初審：張?jiān)慈⒋飨０?/p>

審核：樂(lè)虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮