專家點評CHOM封面文章?|?戴磊/汪鍇/李煜從“序列檢索”到“結構檢索”—腸道微生物組功能研究新范式

點評 | 趙方慶（中國科學院動物研究所）、Kerwyn Casey Huang(斯坦福大學)

人類腸道微生物組蘊藏著 上千萬個基因 ，這些 基因所編碼的蛋白質在人體的代謝、免疫等過程中發揮重要作用， 也 是開發疾病治療新技術的重要 資源 庫。然而，微生物 蛋白質的進化 多樣性， 給基于序列 同源 的功能推斷方法帶來了挑戰【1】。例如， 在 腸道噬菌體基因組中 ， 有 超過 75 %的蛋白無法注釋功能。 此外，腸道細菌中廣泛存在宿主同工酶， 但 是 這些酶與其真核同源 蛋白的 序列同源性 很 低， 往往 難以被識別【2】。 與序列相比， 蛋白質的三維結構在進化中往往更為保守 ，這為解析腸道微生物的功能暗物質提供了新的研究思路—— 通過結構信息來推測蛋白質功能 。

近 日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所 （ 以下簡稱“ 深圳先進院 合成所” ） 戴磊 研究員課題組，聯合北京大學 汪鍇 研究員、香港中文大學 李煜 教授的合作團隊，在Cell Host & Microbe期刊 發表封面研究論文 Exploring functional insights into the human gut microbiome via the structural proteome（圖1）。該研究 建立了人體腸道微生物的蛋白質結構組數據庫和結構檢索方法，顯著提高了對噬菌體蛋白、菌源宿主同工酶等功能暗物質的預測能力 。基于這一方法，研究團隊成功驗證了腸道致病菌的噬菌體裂解酶，并首次揭示了腸道細菌的褪黑素合成途徑。

圖1 本文被遴選為當期封面論文。（封面介紹： 腸道微生物編碼了許多功能未知的蛋白質，基于結構查找的方法成功找到了參與褪黑素合成的宿主同工酶 。在本期 Cell Host & Microbe 中， 戴磊 等提出了一種 人功智能+結構檢索 的 研究范式 ， 能夠發現和解析腸道微生物“暗物質”蛋白質的功能 。）

首先，研究團隊構建了 人體腸道微生物蛋白質結構組數據庫 （ human Gut Microbial Protein Structure database，https://www.gmpsdb.cn/ ）。 該數據庫涵蓋968個腸道細菌和1255個腸道噬菌體基因組所編碼的約270萬個蛋白結構 。這為研究人員在結構層面系統探索微生物功能奠定了數據基礎。

由于噬菌體基因組的快速進化，大部分噬菌體編碼的蛋白難以通過序列比對進行注釋。研究團隊采用結構比對和聚類方法，研究噬菌體蛋白的功能注釋和進化規律。通過 結構聚類 ，研究團隊發現許多噬菌體蛋白與已知功能蛋白之間存在結構相似度， 可以大幅提高噬菌體蛋白的功能推斷 。 噬菌體裂解酶 是一種噬菌體編碼的溶菌酶，能夠高效切割細菌細胞壁【3】。研究團隊發現噬菌體裂解酶存在結構域重排的進化機制，并成功 驗證了其針對人體腸道致病菌的裂解活性 。 此外，一部分 噬菌體裂解酶具有很高的物種靶向性，有望成為微生物組精準編輯的平臺技術。

進一步的，研究團隊將結構檢索的方法拓展至腸道菌源的宿主同工酶。前期研究發現，腸道細菌編碼的酶 能模擬宿主酶的功能，參與疾病的發生發展過程【4】。 通過結構檢索 ，研究團隊在青春雙歧桿菌 （ Bifidobacterium adolescentis ） 、多形擬桿菌 （ Bacteroides dorei ） 中發現了參與褪黑素合成的關鍵酶， 首次揭示了腸道微生物的褪黑素合成途徑 。 動物實驗表明，菌源酶能夠顯著調節宿主體內的褪黑素水平，進而影響腸道生理與疾病狀態。

最后， 研究團隊開發了人工智能方法 Dense Enzyme Retrieval (DEER) ，能夠快速、高效識別同工酶，其 性能顯著優于現有的基于序列或結構比對的方法 。 DEER的模型訓練 運用了 融合結構信息的蛋白質語言模型 及 對比學習技術，實現 了 對酶功能的準確預測 ； DEER 模型的推理 運用了 稠密檢索技術【5】，實現不依賴傳統序列或結構對齊的快速檢索 ； DEER模型的框架不僅適用于遠源酶的挖掘，未來 還 可 進一步 拓展到其他功能的蛋白 研究 。

綜上所述，本研究 提出蛋白結構檢索的微生物組功能研究范式，不僅建立了 人體腸道微生物蛋白質結構組數據庫，還 驗證了多種噬菌體裂解酶和菌源宿主同工酶 的功能 ，為解析人體腸道微生物組的功能暗物質提供了重要的工具和思路 。

另外，在同期CellHost& Microbe上，美國達特茅斯學院廖辰教授發表了Preview文章Illuminating the functional dark matter of the gut microbiome，推介了本篇文章，高度評價“ That end-to-end trajectory—from structural atlas to predictive algorithm to experimental validation—distinguishes the study as a landmark in functional microbiome research. ”。

深圳先進院 合成所助理研究員 劉紅賓博士是本研究的第一作者，深圳先進院 合成所助理研究員 沈俊濤 博士 、北京大學張志威 博士 、香港中文大學王久銘博士、 深圳先進院 合成所 張成辛 研究員 為論文的共同第一作者。北京大學姜長濤教授、智峪生科王晟博士、深圳先進院合成所司同研究員和馬迎飛研究員對于本研究提供了重要支持。

專家點評

趙方慶 （ 中國科學院動物研究所）

深圳先進院戴磊研究員、北京大學汪鍇研究員與香港中文大學李煜教授的合作團隊通過構建人體腸道微生物蛋白質結構組數據庫，并提出基于結構比對與人工智能相結合的研究方法，為解析腸道微生物組中的功能暗物質提供了創新性解決方案。

該研究建立了首個大規模、系統性的人體腸道微生物蛋白質結構數據庫，不僅為后續結構導向的功能挖掘奠定基礎，更通過公開平臺推動領域內資源共享與協作。針對序列進化快速、注釋困難的噬菌體蛋白，通過結構聚類成功將功能注釋率從24.8%提升至54.5%，并系統揭示了噬菌體裂解酶通過“結構域重排”實現功能多樣化的進化機制。研究團隊還開發了基于結構感知蛋白質語言模型與密集檢索技術的人工智能方法DEER，能夠在無需序列比對的情況下，快速、敏感地識別遠源同工酶。DEER在檢索速度與準確性上均顯著優于現有工具，為大規模酶功能挖掘與微生物-宿主互作研究提供了高效的計算工具。

該研究具有重要的科學意義與應用價值。 首先，它確立了結構信息在微生物功能注釋中的優勢地位，尤其適用于序列相似性低、功能保守的蛋白；其次，研究所驗證的噬菌體裂解酶為針對腸道致病菌的精準抗菌治療提供了新思路，而微生物褪黑素合成途徑的發現，則為理解腸道菌群調控宿主節律、免疫與代謝提供了新的分子機制。整體而言，該研究不僅推動了微生物組功能研究方法的升級，也為后續靶向微生物組的藥物開發和療法設計奠定了重要的理論與技術基礎。

專家點評

Kerwyn Casey Huang (斯坦福大學)

By capitalizing on recent advances in AI-assisted protein structure prediction, Liu et al. have been able to transform the vast, largely unannotated landscape of gut metagenomic data into a source of truly mechanistic insight, demonstrating how structural proteomics can dramatically expand our functional understanding of the human gut microbiome. Through an impressive combination of large-scale structure prediction, structure-based clustering, and experimental validation, the authors demonstrate the massive potential of their resource by uncovering phage-encoded proteins with potent antibacterial activity, including endolysins that selectively kill gut pathobionts as well as enzymes with broader lytic capabilities. Their analyses further reveal extensive structural homology between phage and bacterial proteins, highlighting the central role of phage in reshaping microbial function through horizontal gene transfer. Particularly striking is their structure-guided discovery and in vivo validation of microbial enzymes involved in melatonin biosynthesis, illustrating the power of this approach to uncover microbiome-host interactions that directly influence host physiology and disease. The authors also introduce an alignment-free, structure-encoded retrieval framework that sensitively detects remote homologs even in cases of low global structural similarity. Collectively, this work constitutes an exceptional community resource that will empower microbiome researchers to move from catalogs of genes to testable mechanisms, and will complement and amplify experimental functional genomics approaches such as transposon sequencing and targeted gene editing.

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.11.001

制版人： 十一

參考文獻

1. Pavlopoulos, G.A., et al., Unraveling the functional dark matter through global metagenomics.Nature, 2023. 622(7983): p. 594-602.

2. Wang, K., et al., Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target.Science, 2023. 381(6657): p. eadd5787.

3. Pottie, I., et al., Phage lysins for intestinal microbiome modulation: current challenges and enabling techniques.Gut Microbes, 2024. 16(1): p. 2387144.

4. Wang, K., et al., Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target.Science, 2023. 381(6657): p. eadd5787.

5. Hong, L., et al., Fast, sensitive detection of protein homologs using deep dense retrieval.Nature Biotechnology, 2024.

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