諾獎團隊最新Nature論文：揭開觸覺感知的分子密碼

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

觸覺作為人類五大感官之一，不僅賦予我們感知握手、輕撫等愉悅性觸碰的能力，還讓我們能夠熟練使用各種工具。然而，觸覺的分子機制長期以來一直是科學(xué)界的謎題。

直到 2010 年，斯克利普斯研究所的Ardem Patapoutian教授團隊鑒定發(fā)現(xiàn)，PIEZO基因家族編碼的哺乳動物機械門控陽離子通道（PIEZO1、PIEZO2）作為機械力受體，通過感受細胞膜機械力的變化，將機械力信號轉(zhuǎn)化為電信號或化學(xué)信號，在包括人類在內(nèi)的哺乳動物自身觸覺、痛覺、本體感覺等多種機械力感知信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮著重要作用。

這一發(fā)現(xiàn)填補了哺乳動物力學(xué)感知的分子空白，Ardem Patapoutian教授也因此榮獲2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

PIEZO2的突變會導(dǎo)致廣泛的機械力感知缺陷或使人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管近年來對 PIEZO2 生理作用的理解取得了諸多進展，然而，其功能與底層結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)（即它是如何精確地感知并響應(yīng)機械力）仍是一個待解之謎。

2026 年 3 月 4 日，Ardem Patapoutian教授作為通訊作者，在Nature期刊發(fā)表了題為：The molecular basis of force selectivity by PIEZO2 的研究論文。

該研究揭示了PIEZO2如何通過獨特的分子機制，專門感知細胞壓痕刺激，從而成為觸覺的“專用傳感器”，并為理解細胞如何解碼跨組織和器官系統(tǒng)的多種機械力刺激提供了一個分子藍圖。

同源不同功的 PIEZO 家族

在脊椎動物中，PIEZO 家族有兩個主要成員：PIEZO1和PIEZO2。它們都是由三個相同亞基組成的同源三聚體膜蛋白，這些亞基組裝形成一個三腳架結(jié)構(gòu)，每個亞基擁有一個由36個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的葉片。

它們在結(jié)構(gòu)上高度相似，但功能卻大相徑庭。PIEZO1 主要表達在非神經(jīng)元細胞中（例如紅細胞、內(nèi)皮細胞等），對膜張力、剪切應(yīng)力等多種機械刺激敏感。而 PIEZO2 則主要分布在初級感覺神經(jīng)元中，專門感知細胞壓痕刺激，這正是許多皮膚機械力感受器神經(jīng)元檢測的刺激模式。

科學(xué)謎題：結(jié)構(gòu)相似為何功能迥異？

為什么結(jié)構(gòu)如此相似的 PIEZO1 和 PIEZO2，卻對不同類型的機械力刺激表現(xiàn)出截然不同的敏感性，它們是如何實現(xiàn)這種力選擇性的，這是困擾科學(xué)家們多年的核心問題。

原子力顯微鏡實驗顯示，在異源細胞中，PIEZO2 對壓痕刺激的敏感性大約是 PIEZO1 的三倍。然而，在細胞貼附或剝離膜片記錄中，PIEZO2 對膜張力的敏感性卻同等降低。

更令人困惑的是，只有極少數(shù)表達 PIEZO2 的細胞在細胞貼附記錄中顯示出機械敏感電流，而且這些電流始終很小。這些觀察表明，PIEZO2 可能不完全通過“源于脂質(zhì)的力機制”（force-from-lipid mechanism，指細胞膜脂質(zhì)的機械張力或曲率變化作用于膜中的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致其構(gòu)象改變）被激活。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：PIEZO2 的獨特剛性

為了解開這一謎題，研究團隊采用了多種前沿技術(shù)。他們結(jié)合了單分子 MINFLUX 熒光納米顯微鏡、電生理學(xué)、蛋白質(zhì)交聯(lián)質(zhì)譜等方法，首次在完整細胞中測量了 PIEZO2 的構(gòu)象狀態(tài)。這些先進技術(shù)的結(jié)合，使研究團隊能夠直接測量單個 PIEZO 通道遠端葉片結(jié)構(gòu)域之間的三維距離，從而揭示其構(gòu)象變化與通道門控之間的直接聯(lián)系。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，與 PIEZO1 相比，PIEZO2 的葉片結(jié)構(gòu)在無刺激狀態(tài)下顯著不那么擴張。更重要的是，PIEZO2 的葉片結(jié)構(gòu)域比 PIEZO1 更加構(gòu)象剛性。這種剛性差異可能解釋了為什么在剝離膜片中，激活 PIEZO2 需要更大的力——可能需要額外的能量來彎曲更剛性的葉片相同的距離。

該研究還發(fā)現(xiàn)，雖然膜張力刺激會擴張 PIEZO1 的葉片并激活該通道，但同樣的刺激對 PIEZO2 的影響卻截然不同：它使 PIEZO2 的葉片平均收縮了 1.9 納米，并且沒有顯著激活通道。

機制解析：如何實現(xiàn)力選擇性

最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，研究團隊確定了 filamin-B（FLNB）作為連接 PIEZO2 與肌動蛋白細胞骨架的分子錨定物。FLNB 是一種肌動蛋白結(jié)合支架蛋白，能夠結(jié)合皮質(zhì)肌動蛋白絲并將膜蛋白錨定到細胞骨架上。

那么，F(xiàn)LNB 如何賦予 PIEZO2 力選擇性呢？研究團隊提出了一個“系繩耦合膜門控”模型。

在這種模型中，PIEZO2 通過 FLNB 與肌動蛋白細胞骨架緊密連接。當細胞受到壓痕刺激時，這種局部力會同時使膜變形并使底層細胞骨架應(yīng)變。由于 PIEZO2 與肌動蛋白的連接，力通過細胞骨架更有效地傳遞到通道，使其對壓痕刺激高度敏感。相反，均勻的膜張力刺激無法通過這種系繩機制有效激活 PIEZO2。

與肌動蛋白細胞骨架的連接，調(diào)控PIEZO2的結(jié)構(gòu)力學(xué)

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，PIEZO2 的細胞內(nèi)無序結(jié)構(gòu)域5（IDR5）對這一相互作用至關(guān)重要。刪除 IDR5 會破壞 PIEZO2 與肌動蛋白的連接，使其行為更像 PIEZO1。

生理驗證：在觸覺神經(jīng)元中的定位

為了驗證這一機制在生理環(huán)境中的相關(guān)性，研究團隊檢查了 PIEZO2 和 FLNB 在體感神經(jīng)元中的共表達。

他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細胞體中，PIEZO2 和 FLNB 的共表達率高達 95%-96%。更重要的是，在皮膚中，PIEZO2 和 FLNB 在兩種專門的機械力感受器末端共同定位：檢測觸覺和低頻振動的邁斯納小體，以及環(huán)繞毛囊以感知其偏轉(zhuǎn)的矛狀末端。

超分辨率 STED 成像顯示，這兩種蛋白質(zhì)之間的距離僅為數(shù)十納米，這進一步支持了它們直接相互作用的模型。

應(yīng)用前景：新型藥物靶點

PIEZO2 的功能異常與多種人類疾病相關(guān)，功能喪失突變可導(dǎo)致廣泛的機械力感覺缺陷，例如觸覺和本體感覺喪失。而功能增益突變則會引起多種遺傳疾病，包括戈登綜合征、馬登-沃克綜合征和 5 型遠端關(guān)節(jié)攣縮癥，這些疾病突顯了PIEZO2在人類生理中的關(guān)鍵作用。

這項研究不僅增進了我們對觸覺分子機制的理解，還為開發(fā)新型治療方法提供了潛在靶點。靶向 PIEZO2-FLNB 相互作用的關(guān)鍵節(jié)點，未來可能設(shè)計出小分子調(diào)節(jié)劑。例如，增強 PIEZO2 功能可能用于治療本體感覺障礙；抑制其過度激活則可能緩解機械性疼痛。

此外，這一“發(fā)條式”能量積累機制還可為構(gòu)建高靈敏度力傳感器提供仿生靈感，在軟體機器人、可穿戴設(shè)備中模擬生物力感知系統(tǒng)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10182-7