項(xiàng)目文章 | 余東升/趙瑋研究團(tuán)隊(duì)揭示了PM2.5通過誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞鐵死亡加重牙周炎的分子...

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（來源：Scientific Services和元生物）

PM2.5可通過呼吸道進(jìn)入人體，部分研究表明其可能通過血液循環(huán)或直接接觸影響口腔組織，引發(fā)或加重牙周炎癥狀，如牙齦炎癥、牙槽骨吸收等。牙齦成纖維細(xì)胞（gingival fibroblast）是維持牙齦組織結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵細(xì)胞類型。PM2.5暴露可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，導(dǎo)致牙齦成纖維細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)改變、功能異常或細(xì)胞死亡。鐵死亡是鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式，已有研究證實(shí)鐵死亡參與牙周炎進(jìn)展，但 PM2.5 是否通過誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞鐵死亡加重牙周炎，其分子機(jī)制尚未明確。

2026年2月7日，中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院余東升/趙瑋研究團(tuán)隊(duì)在Environment International發(fā)表題為Multi-omics reveals ferroptosis as a key mechanism in PM2.5-exacerbated periodontitis via gingival fibroblast damage的研究成果。

該研究通過細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合多組學(xué)整合分析（轉(zhuǎn)錄組+代謝組），明確了鐵死亡可能是 PM2.5 加重牙周炎的關(guān)鍵分子機(jī)制。PM2.5 被牙齦成纖維細(xì)胞內(nèi)吞后，通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵蓄積、脂質(zhì)過氧化過度產(chǎn)生，同時(shí)破壞線粒體穩(wěn)態(tài)、激活炎癥反應(yīng)，最終觸發(fā)牙齦成纖維細(xì)胞鐵死亡，導(dǎo)致細(xì)胞活力、遷移能力下降，牙周組織穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而加重牙周炎進(jìn)展；而鐵死亡抑制劑 Fer-1 可有效阻斷這一過程，逆轉(zhuǎn) PM2.5 誘導(dǎo)的牙齦成纖維細(xì)胞損傷。該研究建立了環(huán)境 PM2.5 暴露與牙周炎加重的分子關(guān)聯(lián)，為空氣污染相關(guān)牙周病的防治提供了新的作用靶點(diǎn)（如鐵死亡關(guān)鍵分子 GPX4、ACSL4），也為開發(fā)針對性的牙周炎干預(yù)策略提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

·研究結(jié)果·

1. PM2.5 對牙齦成纖維細(xì)胞產(chǎn)生劑量依賴性毒性損傷

PM2.5 可被牙齦成纖維細(xì)胞內(nèi)吞并定位于細(xì)胞質(zhì)，且隨濃度升高（≥ 50μg/mL），細(xì)胞活力顯著下降，48h 時(shí) 100μg/mL PM2.5 組細(xì)胞活力抑制率達(dá) 41.1%，細(xì)胞出現(xiàn)皺縮、黏附密度降低等形態(tài)異常。

圖1 PM2.5降低牙齦成纖維細(xì)胞活力，破壞細(xì)胞骨架并抑制其增殖

PM2.5 顯著抑制牙齦成纖維細(xì)胞的遷移能力，劃痕實(shí)驗(yàn)和 Transwell 實(shí)驗(yàn)顯示，100μg/mL PM2.5 組細(xì)胞劃痕閉合率、跨膜遷移細(xì)胞數(shù)顯著降低，且遷移相關(guān)基因（鈣粘蛋白、整合素 α、CXCL13、CXCR4）表達(dá)下調(diào)。

圖2 PM2.5抑制牙齦成纖維細(xì)胞遷移

2. PM2.5 誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞炎癥激活并破壞線粒體穩(wěn)態(tài)

炎癥反應(yīng)激活：PM2.5 處理后，促炎因子 IL-6、iNOS、MMP8 表達(dá)呈劑量依賴性升高，抗炎因子 TGF-β、Annexin A1 表達(dá)顯著降低，提示牙齦成纖維細(xì)胞發(fā)生促炎重編程。

圖3 PM2.5可誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)

線粒體功能紊亂：PM2.5 導(dǎo)致線粒體膜電位顯著去極化，線粒體 ROS 和細(xì)胞總 ROS 大量蓄積；線粒體融合相關(guān)蛋白（MFN1/2、OPA1）表達(dá)下調(diào)，分裂相關(guān)蛋白 Drp1 表達(dá)上調(diào)，線粒體質(zhì)量控制相關(guān)分子（KIF5B、PGC1α、VDAC1）表達(dá)降低，線粒體融合 / 分裂動態(tài)平衡被打破。

圖4 PM2.5破壞牙齦成纖維細(xì)胞的線粒體穩(wěn)態(tài)

3.轉(zhuǎn)錄組揭示 PM2.5 誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞的表達(dá)特征

共鑒定出 7034 個(gè)差異基因（DEGs），其中 3834 個(gè)上調(diào)表達(dá)，3200 個(gè)下調(diào)表達(dá)，兩組表達(dá)譜差異顯著。GO 富集分析表明，上調(diào) DEGs主要參與鐵離子結(jié)合、染色質(zhì)重塑等過程，如various metabolic process、ferric iron binding、cytoskeletal motor activity、DNA packaging complex 和nucleosome。KEGG 富集分析表明，上調(diào) DEGs主要參與通路為鐵死亡和 ATP 依賴性染色質(zhì)重塑，如ferroptosis、ATP-dependent chromatin remodeling。

GO 富集分析表明，下調(diào) DEGs主要參與細(xì)胞遷移、細(xì)胞黏附等生物學(xué)過程，如cell migration、cell motility、calcium ion binding、cytoskeletal protein binding、plasma membrane、extracellular matrix。KEGG 富集分析表明，下調(diào) DEGs主要參與通路為ECM、黏著斑、PI3K-Akt 信號通路，如ECM-receptor interaction、focal adhesion、PI3K-Akt signaling。

圖5 PM2.5暴露下牙齦成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析

4.代謝組揭示 PM2.5 誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞的代謝重編程

共鑒定出 261 個(gè)差異表達(dá)代謝物（DEMs），其中 136 個(gè)上調(diào)，125 個(gè)下調(diào)，主要包括75個(gè)脂質(zhì)及類脂分子（32.19%）、56個(gè)有機(jī)酸及其衍生物（24.03%）、38個(gè)organoheterocyclic compounds（16.31%）。KEGG 通路富集顯示，DEMs 主要參與鐵死亡（ferroptosis）、谷胱甘肽代謝（glutathione metabolism）、精氨酸生物合成（arginine biosynthesis）、甘油磷脂代謝（glycerophospholipid metabolism），其中谷胱甘肽代謝紊亂與抗氧化防御系統(tǒng)受損相關(guān)，甘油磷脂代謝異常與脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)。

圖6 PM2.5暴露下牙齦成纖維細(xì)胞的代謝組分析

5. PM2.5 誘導(dǎo)鐵死亡進(jìn)而引起牙齦成纖維細(xì)胞損傷，但鐵死亡抑制劑Fer-1 可有效挽救

PM2.5 處理后，牙齦成纖維細(xì)胞內(nèi) Fe2+ 大量蓄積，脂質(zhì)過氧化水平顯著升高，鐵死亡關(guān)鍵分子發(fā)生特征性變化：促鐵死亡分子 ACSL4、TFRC、COX2 表達(dá)上調(diào)，抗鐵死亡分子 GPX4、SLC7A11 表達(dá)下調(diào)。

鐵死亡抑制劑 Fer-1 可顯著抑制 PM2.5 誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化、Fe2+ 蓄積和 ROS 生成，逆轉(zhuǎn) PM2.5 對細(xì)胞活力、增殖的抑制作用，減少細(xì)胞死亡；而凋亡、焦亡等其他細(xì)胞死亡方式的抑制劑雖也有一定保護(hù)作用，但鐵死亡是 PM2.5 誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞損傷的核心機(jī)制。

圖7 PM誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞發(fā)生鐵死亡

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412026000978

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