疼痛如何導(dǎo)向抑郁焦慮？復(fù)旦團(tuán)隊(duì)最新發(fā)現(xiàn)登上《自然》，靶向藥已進(jìn)入驗(yàn)證

為什么有人帶著慢性疼痛也能生活如常，有人疼痛卻會(huì)導(dǎo)致抑郁、焦慮？復(fù)旦大學(xué)復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心執(zhí)行主任肖曉、特聘教授Trevor Robbins及馮建峰教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，疼痛是否導(dǎo)向抑郁和焦慮的關(guān)鍵在于人腦海馬區(qū)的齒狀回（dentate gyrus, DG）。海馬齒狀回像一道“情緒閘門(mén)”，在疼痛早期，它短暫增強(qiáng)激活新生神經(jīng)元并激活小膠質(zhì)細(xì)胞參與大腦重塑，以試圖適應(yīng)；當(dāng)調(diào)控失衡，小膠質(zhì)細(xì)胞失去作用，神經(jīng)元凋亡，疼痛就被轉(zhuǎn)化為持續(xù)的負(fù)性情緒。

這一發(fā)現(xiàn)意味著疼痛導(dǎo)致的抑郁和焦慮將可以提早預(yù)防，目前團(tuán)隊(duì)相關(guān)的靶點(diǎn)藥物已經(jīng)在研究之中。而且，這一發(fā)現(xiàn)也更新了人類(lèi)對(duì)大腦海馬區(qū)功能的認(rèn)知，將給更廣泛成因的抑郁癥和焦慮癥的診治帶來(lái)新的啟示。

相關(guān)成果以《從慢性疼痛到抑郁：海馬齒狀回中新生神經(jīng)元驅(qū)動(dòng)的小膠質(zhì)細(xì)胞重塑》為題于北京時(shí)間2026 年3月20日發(fā)表于《科學(xué)》（Science）主刊。

約51%的慢性疼痛患者會(huì)伴生抑郁和焦慮

慢性疼痛是重要的公共健康和社會(huì)問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織和多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，全球約 20%–30% 的成年人正遭受不同形式的慢性疼痛，其致殘率高、病程長(zhǎng)，嚴(yán)重影響勞動(dòng)能力、生活質(zhì)量和社會(huì)參與，被形象地稱(chēng)為“不死的癌癥”。慢性疼痛對(duì)家庭、醫(yī)療系統(tǒng)和社會(huì)生產(chǎn)力造成長(zhǎng)期的隱性壓力，同時(shí)，中國(guó)也是疼痛最高發(fā)地區(qū)之一。

慢性疼痛向情緒共病進(jìn)展的因果過(guò)程示意圖

更值得關(guān)注的是，慢性疼痛造成的并非“只有疼痛本身”。大量臨床調(diào)查顯示，有41%的慢性疼痛患者的情緒并不會(huì)因此改變，但是有59%的慢性疼痛患者會(huì)產(chǎn)生抑郁、焦慮共病的現(xiàn)象。這種疼痛—情緒共病不僅加重患者的主觀痛苦，也顯著增加了醫(yī)療利用率、自殺風(fēng)險(xiǎn)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為什么有些人能夠“痛而不抑”，而另一些人卻逐漸陷入情緒障礙，其背后的生物學(xué)機(jī)制一直不清楚。

正是在這一背景下，理解慢性疼痛如何影響大腦情緒調(diào)控系統(tǒng)、以及為何這種影響在不同個(gè)體之間存在巨大差異，成為神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和公共健康領(lǐng)域共同關(guān)注的核心問(wèn)題。

疼痛伴生抑郁和焦慮前先出現(xiàn)了認(rèn)知提升現(xiàn)象？

“我們研究的核心問(wèn)題并非‘疼痛是否會(huì)導(dǎo)致抑郁’，而是聚焦在什么條件下、通過(guò)什么樣的腦機(jī)制，疼痛才會(huì)被轉(zhuǎn)化為持續(xù)的負(fù)性情緒狀態(tài)。”肖曉告訴記者，此次研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)整合大規(guī)模人群神經(jīng)影像數(shù)據(jù)庫(kù)大約3萬(wàn)名正常人與疼痛患者持續(xù)10年左右的長(zhǎng)期跟蹤數(shù)據(jù)，并且結(jié)合嚙齒動(dòng)物慢性神經(jīng)病理性疼痛模型，從腦結(jié)構(gòu)、功能、神經(jīng)環(huán)路及細(xì)胞機(jī)制多個(gè)層級(jí)，對(duì)慢性疼痛向情緒障礙演變的過(guò)程進(jìn)行了解析。

研究組首先通過(guò)大腦影像數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，疼痛伴生抑郁和焦慮的人群在疼痛初期出現(xiàn)了大腦海馬區(qū)體積增加，甚至認(rèn)知能力和記憶能力提升的現(xiàn)象。眾所周知，海馬區(qū)與人的認(rèn)知和記憶功能密切相關(guān)，而且大腦中神經(jīng)元數(shù)量是固定的。但海馬區(qū)齒狀回是為數(shù)不多的在成年后還會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元的腦區(qū)。

慢性疼痛向抑郁共病進(jìn)展過(guò)程中海馬體積變化。

此次研究組發(fā)現(xiàn)，那些出現(xiàn)抑郁焦慮伴生的疼痛患者，在疼痛出現(xiàn)時(shí)，大腦的海馬區(qū)齒狀回出現(xiàn)了新生神經(jīng)元，從而導(dǎo)致了海馬區(qū)體積的增加。但是，伴隨著疼痛的持續(xù)，新生神經(jīng)元激活了大腦中大量小膠質(zhì)細(xì)胞——一種大腦中的免疫細(xì)胞，從而影響了海馬區(qū)神經(jīng)元的活性，并且逐步出現(xiàn)了海馬區(qū)萎縮，出現(xiàn)了抑郁和焦慮癥狀的伴生。“神經(jīng)元的活性過(guò)高或者過(guò)低都并非好事。”肖曉解釋稱(chēng)，神經(jīng)元活性太高也會(huì)帶來(lái)神經(jīng)元的凋亡，比如中風(fēng)、癲癇等疾病發(fā)生時(shí)，神經(jīng)元就處于活性過(guò)高的狀態(tài)，并出現(xiàn)繼發(fā)性的病理反應(yīng)。

研究組發(fā)現(xiàn)，正是疼痛早期使得海馬體積短暫增大，功能狀態(tài)增強(qiáng)，但是疼痛持續(xù)并伴隨抑郁后，海馬逐漸萎縮，調(diào)控能力下降。這一“先適應(yīng)、后失衡”的雙相變化軌跡，在不同疼痛類(lèi)型和人群中高度一致。同時(shí)，在慢性疼痛動(dòng)物模型中也觀察到清晰的時(shí)間序列：疼痛敏感性增強(qiáng) → 焦慮樣行為 → 抑郁樣行為。結(jié)果驗(yàn)證了人群研究中觀察到的階段性變化具有因果基礎(chǔ)。

尋找調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，預(yù)防疼痛導(dǎo)致的情緒疾病伴生

“更重要的是，此次研究中我們還比較了不同干預(yù)節(jié)點(diǎn)的效果，從而找到了最佳調(diào)整靶點(diǎn)，為我們?cè)谂R床上提早發(fā)現(xiàn)哪類(lèi)疼痛患者有可能轉(zhuǎn)向抑郁和焦慮，并提早介入以預(yù)防這些癥狀的出現(xiàn)提供了可能。”類(lèi)腦科學(xué)智能與技術(shù)研究院院長(zhǎng)馮建峰告訴記者。

大鼠慢性痛發(fā)展到抑郁共病的時(shí)間序列

研究組發(fā)現(xiàn)，在海馬齒狀回出現(xiàn)新生神經(jīng)元時(shí)，直接針對(duì)新生神經(jīng)元采取抑制措施，雖然可以阻斷情緒的負(fù)性反應(yīng)，但也會(huì)影響部分腦功能平衡，甚至出現(xiàn)海馬區(qū)萎縮、認(rèn)知下降的現(xiàn)象。但是，如果調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，則發(fā)現(xiàn)，疼痛相關(guān)的負(fù)面情緒被阻斷，而海馬區(qū)并不會(huì)受到影響，甚至認(rèn)知反而有所提升，至少能夠更好地維持整體功能穩(wěn)定性。這也意味著，小膠質(zhì)細(xì)胞很可能是阻斷慢性疼痛向情緒障礙轉(zhuǎn)變的更優(yōu)靶點(diǎn)。

據(jù)研究組介紹，目前相關(guān)的靶點(diǎn)藥物正在進(jìn)一步驗(yàn)證之中，而且“這一研究使我們重新認(rèn)識(shí)了齒狀回的功能，發(fā)現(xiàn)齒狀回有情緒和認(rèn)知功能的雙重調(diào)控。”肖曉說(shuō)：“從研究來(lái)看，慢性疼痛是一種持續(xù)的壓力，正是持續(xù)的壓力對(duì)海馬齒狀回造成了穩(wěn)態(tài)過(guò)載，從而的影響了情緒，這讓我們進(jìn)一步思考，是否更廣泛的壓力也會(huì)對(duì)齒狀回帶來(lái)影響。以及究竟什么樣的人會(huì)更容易出現(xiàn)這一癥狀。”

大鼠慢性痛發(fā)展到抑郁共病的時(shí)間序列。

該研究得到國(guó)家科技部2030腦科學(xué)與類(lèi)腦研究重大項(xiàng)目、國(guó)家科技部重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等項(xiàng)目支持。復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心執(zhí)行主任肖曉，特聘教授Trevor Robbins，以及馮建峰教授為本文的通訊作者。復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院博士畢業(yè)生、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后丁銘，復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院博士后項(xiàng)詩(shī)童為本文的共同第一作者。