早期診斷開啟希望之門，對因藥物重塑治療版圖：黎勵文教授詳解ATTR-CM管理新進展

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黎勵文教授從臨床視角，結合國內外指南共識，深度解析早診早治是改善ATTR-CM患者預后的關鍵路徑。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變（transthyretin amyloid，ATTR）是一種因轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）穩定性下降、錯誤折疊并沉積所導致的系統性淀粉樣變性，主要累及心臟與周圍神經[1，2]。由于臨床表現多樣且缺乏特異性，ATTR長期以來面臨嚴重的漏診、誤診和延遲診斷困境——從癥狀出現到明確診斷往往耗時數年，而這段被延誤的時間，正是患者從可干預的早期階段滑向不可逆心力衰竭的黃金窗口期。近年來，隨著無創影像學技術的進步和多款對因治療藥物的問世，ATTR的診療格局正在發生深刻變革。早期診斷意味著什么？對因治療究竟能帶來怎樣的臨床獲益？臨床醫生又該如何在錯綜復雜的臨床表現中抽絲剝繭，抓住最佳干預時機？帶著這些問題，我們特邀廣東省人民醫院黎勵文教授，結合最新指南共識與臨床實踐經驗，深度解析轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）的早期診斷策略與治療進展。

Q1：我們知道，轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變（ATTR）是持續進展性疾病，診斷滯后會嚴重影響患者的預后，請您結合ATTR的疾病特點、最新指南和專家共識中的相關推薦，談談早期診斷與早期治療在改善這類患者預后中的重要性？

黎勵文教授：

ATTR-CM是由轉甲狀腺素蛋白變異所致，其病理本質為淀粉樣物質在心臟和心外組織中不斷沉積，導致心臟結構和功能進行性受損。心臟受累在ATTR患者中極為普遍，約50%~80%的患者會出現心臟損傷，且是決定患者遠期預后的關鍵因素[2]。在未被及時診斷和治療的情況下，患者心功能會逐漸惡化，生活質量顯著下降。遺傳型與TTR基因突變相關，患者確診后中位生存期約為2.5至3.5年；野生型與年齡增長密切相關，診斷后中位生存期約為3.5至5年[1]。這一數據凸顯了疾病本身的致命性，也折射出診斷滯后帶來的嚴重后果。

近年來，隨著多種對因治療藥物的問世，ATTR-CM的早期干預已成為現實。現有對因治療的本質是“延緩疾病進展”，因此啟動治療越早，患者的心血管獲益越大。既往臨床研究證實，與安慰劑相比，從治療首月起使用TTR穩定劑（Acoramidis）的患者，其心血管死亡與住院累積事件顯著減少，且隨著治療時間延長，獲益更為顯著。至第30個月時，每100例接受對因治療的患者，其心血管事件[心血管相關死亡（cardiovascular-related mortality，CVM）或復發性心血管相關住院事件（cardiovascular-related hospitalization，CVH；含首次及后續CVH、緊急心衰就診）]可減少53次[3]。這一數據有力證明，早期啟動對因治療能夠更有效地延緩病情進展，降低心血管事件風險，為患者帶來更優的遠期預后。

然而，臨床上需要警惕的是，一旦患者進入不可逆的心功能損傷階段，治療的獲益將極為有限。當患者在6分鐘步行測試中行走距離不足100~150米，伴有N末端B型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平>8500 pg/mL，以及估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）顯著下降時，即使啟動對因治療，藥物治療效果可能有限，患者可能需要考慮心臟移植評估或姑息治療[4]。

美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）最新發布的ATTR-CM指南明確指出，最佳治療時機是在癥狀出現后、尚未發生嚴重的終末器官功能障礙之前，從而避免終末器官功能不可逆的損傷[4]。指南推薦適合接受對因治療的人群為：經放射性核素顯像確診為ATTR-CM或組織活檢證實存在轉甲狀腺素蛋白淀粉樣沉積；存在心力衰竭臨床病史；紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為I~Ⅲ級；癥狀越輕微，意味著患者處于疾病更早期階段，此類患者接受對因治療的獲益最為顯著[4]。

因此，對于ATTR-CM患者，實現早期診斷和早期干預，是保留心功能、改善生活質量、延長生存期的關鍵所在。這不僅要求臨床醫生提升對該病的識別與診斷能力，更需要在確診后樹立積極啟動對因治療的治療理念，以最大限度地延緩疾病進展，改善患者預后。

Q2：正如您剛才所說，早期診斷ATTR-CM是改善預后的關鍵一步。最新指南和專家共識中也強調了綜合評估多種臨床表現與輔助檢查的重要性。能否請您結合指南和專家共識的相關推薦，分享一下您在臨床工作中推動早期診斷的具體策略和實踐經驗？

黎勵文教授：

ATTR的臨床表現非常多樣且缺乏特異性，這正是導致疾病診斷延遲的主要原因。特別是野生型ATTR-CM，在我國存在嚴重的漏診、誤診以及延遲診斷問題，直接導致患者治療延誤和預后不佳[5]。既往國內外指南多基于單一臨床表現提供診療指導，而今年我們發表的《轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多學科協作篩查與診斷路徑專家共識》，首次提出了一套更貼近我國臨床實際的多學科系統管理策略，有利于推動ATTR的早期篩查和規范診療[5]。

由于ATTR是系統性疾病，患者常就診于不同科室。專家共識強調，臨床醫生應仔細詢問患者的臨床表現、疾病史和家族史。這需要加強臨床醫生基本理論、基本知識和基本技能的培訓。在診斷路徑上，建議首先綜合評估患者心臟內外的癥狀，識別ATTR高危臨床情況。

這些高危因素包括[5]：患者有ATTR家族史或不明原因疾病家族史，家族內出現過快速進展性多發性神經病、心力衰竭、心原性猝死及心律失常等情況；無癥狀TTR致病基因突變攜帶者，一旦發現先證者，應按照指南建議進行家系篩查；不明原因的心力衰竭，特別是射血分數保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者；原因不明的左心室肥厚；年齡≥65歲的老年患者，若合并低流速、低壓力階差的主動脈瓣狹窄或嚴重主動脈瓣狹窄，應進行ATTR-CM篩查；患者存在心臟外表現，如不明原因的慢性進行性神經病變，包括腕管綜合征、椎管狹窄，或肩關節、膝關節等病變表現，尤其對特定治療無應答時需進一步檢查。

專家共識推薦了ATTR警示征的評估[5]。以心臟表現為主者，若存在不明原因的左心室任何部位室壁厚度≥12毫米，且合并至少一條ATTR-CM警示征，應懷疑ATTR-CM可能。這些警示征包括：心電圖QRS波電壓與心室肥厚不匹配的非高電壓或低電壓表現；心電圖存在心房顫動、房室傳導阻滯等心律失常；持續性的低水平利鈉肽或肌鈣蛋白升高；患者既往有高血壓病史但現在血壓正常甚至低血壓；出現蛋白尿等。以神經表現為主者，若排除糖尿病等常見病因所致的慢性進行性感覺或感覺運動神經病，且合并至少一條遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy，ATTRv-PN）警示征，應懷疑ATTRv-PN可能。

圖：ATTR-CM和ATTRv-PN警示征評估[5]

在確診路徑上，共識明確建議遵循“先無創，后有創”原則[5]。主要檢查手段包括生物標志物測定、無創多模態影像學檢查、組織活檢和基因檢測。當放射性核素骨顯像顯示心肌對99锝的攝取量達到2級或3級，同時血液游離輕鏈、血清或尿蛋白免疫固定電泳未檢測出單克隆抗體，且超聲心動圖或心臟磁共振檢查存在典型心臟淀粉樣變性特征時，可診斷ATTR-CM。若放射性核素骨顯像無法明確診斷，可通過組織活檢確診，病理診斷仍是金標準。確診后還應完成分型及多器官受累評估，并開展家系篩查和長期隨訪。

美國ACC最新指南也為ATTR-CM早期診斷提供了清晰的臨床路徑，與國內專家共識相近。在游離輕鏈分析時，ACC指南建議使用κ和λ游離輕鏈的比值而非絕對水平，并需警惕腎功能不全患者可能出現κ/λ比值升高。因此，即使出現游離輕鏈升高，也不能據此直接排除ATTR，需要綜合多方面因素進行判斷[4]。這對我們的臨床實踐具有借鑒意義。

為實現ATTR早期診斷，專家共識還建議完善以心血管內科和神經內科為核心的多學科協作診療機制，逐步建立ATTR分級篩查、診斷及轉診機制，充分發揮不同級別醫院與專病中心的協同作用。唯有通過系統性綜合評估，才能克服ATTR臨床表現的異質性，實現早期精準診斷，為后續對因治療贏得寶貴時間。我們也相信，隨著人工智能（artificial Intelligence，AI）的應用，未來AI算法可能輔助檢查，助力ATTR-CM的早期診斷。

圖：ATTR多學科協作篩查與診斷路徑圖[5]

Q3：最后，能否請您介紹一下ATTR治療的核心要點，以及現有對因治療藥物的作用機制與主要的循證證據？

黎勵文教授：

美國ACC指南對ATTR-CM的治療進行了系統總結，包括心衰的優化管理和針對淀粉樣蛋白沉積這一核心病因的治療[4]。在心衰優化管理方面，由于ATTR-CM的疾病特征，傳統治療射血分數下降、輕度下降或保留的心衰藥物，其使用需要格外謹慎和個體化。利尿劑是緩解淤血癥狀的基礎用藥，但對于ATTR-CM患者，必須警惕過度利尿可能導致低血壓、低灌注和腎功能惡化。β受體阻滯劑在射血分數降低心衰（左室射血分數≤40%）患者，或房顫需要控制心室率時可以考慮使用，但需密切監測心率、血壓和臨床癥狀變化。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）可能對射血分數輕度降低或保留的心衰患者有益。鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid antagonist，MRA）和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑在緩解淤血和保護腎功能方面顯示出潛力，但目前仍缺乏隨機對照多中心雙盲研究證實其是否適用于所有ATTR-CM患者。

除了心衰癥狀控制外，針對TTR蛋白沉積的對因治療藥物的出現，無疑是ATTR-CM治療領域的重大突破。目前對因治療藥物主要包括TTR穩定劑、沉默劑和清除劑三大類。

TTR穩定劑以氯苯唑酸為代表，其作用機制是通過穩定TTR的四聚體結構，有效減少TTR解離和淀粉樣物質沉積。ATTR-ACT研究結果顯示，氯苯唑酸能夠有效降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相關住院率[6]。

TTR沉默劑通過促進肝細胞內TTR的mRNA降解，減少TTR蛋白的產生，從而降低血清TTR水平和減少組織中TTR沉積。基因沉默方法包括小干擾RNA和反義寡核苷酸類藥物。代表藥物如Vutrisiran，依普隆特生鈉?等。其中，Vutrisiran采用小干擾RNA技術作用于肝臟，從源頭上減少轉甲狀腺素蛋白合成。HELIOS-B研究證實該藥物能有效降低ATTR-CM患者全因死亡和心血管事件風險[7]。依普隆特生鈉?則是反義寡核苷酸藥物，既往研究顯示其可顯著降低ATTR-PN患者血清TTR濃度，減輕神經病變損傷，提高生活質量[8]。目前正在進行的CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心臨床研究將評估依普隆特生鈉?治療ATTR-CM患者的療效和安全性。

盡管這些藥物在臨床試驗中顯示顯著療效，但在實際臨床應用中仍面臨諸多挑戰[4]。首先，如何根據患者具體情況選擇最合適的藥物和劑量，目前仍缺乏統一標準。不同患者對藥物反應存在差異，部分可能出現耐藥或副作用，這要求臨床醫生具備豐富經驗和藥物學知識，為患者制定個體化治療方案。其次，TTR穩定劑和沉默劑常規聯合其他治療方法的循證證據不足。此外，目前還缺乏明確的療效評估與藥物調整標準，使臨床在面對病情變化時缺乏清晰治療路徑。最后，現有藥物均無法逆轉已沉積在器官和組織中的淀粉樣物質，對已出現嚴重心肌損害和器官功能障礙的患者療效有限。未來，單克隆抗體類TTR清除劑等治療手段，或將進一步豐富治療方法，為患者帶來更多希望。

小結

黎勵文教授的分享讓我們深刻認識到，ATTR-CM雖然兇險，但并非無計可施——早期診斷是打開治療之門的鑰匙，而對因治療則是延緩疾病進展、保留心功能的關鍵。從TTR穩定劑的循證積累到基因沉默技術的突破性進展，從多學科協作的系統構建到個體化治療方案的精細制定，臨床醫生手中可用于對抗ATTR-CM的武器正在不斷豐富。然而，機遇與挑戰并存：如何在高危人群中建立有效的篩查機制？如何在面對異質性臨床表現時保持足夠的臨床警覺？這些問題都需要我們不斷探索。

專家簡介

黎勵文教授

• 醫學博士，主任醫師，研究生導師
  

• 廣東省人民醫院、廣東省心血管病研究所心內三科行政主任，心衰中心主任
  

• FACC，FESC
  

• 中華醫學會心血管病分會心肌病學組委員
  

• 中國醫師協會心力衰竭專業委員會常委
  

• 中國醫師協會心血管內科醫師分會罕見心血管疾病學組委員
  

• 中國健康促進與教育協會心肺血管健康分會常委
  

• 中國疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病預防控制中心“心力衰竭全程管理中心工作委員會”副秘書長
  

• 國家心血管病專家委員會心力衰竭專委會常委
  

• 國家衛健委健康科普專家庫成員
  

• 廣東省醫師協會心力衰竭專業委員會主任委員
  

• 廣東省女醫師協會心力衰竭及代謝性心血管疾病專委會主任委員
  

• 廣東省女醫師協會心血管病醫防融合分會主任委員
  

• 廣東省抗癌協會整合腫瘤心臟病學專業委員會副主委

參考文獻：

[1]中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中華心血管病雜志編輯委員會. 轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識. 中華心血管病雜志，2021，49(04): 324-332.
[2]國家衛健委.轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性診療指南（2025）.https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202507/5b3f41180a42465eb9eec34597bacaf2.shtml.
[3]Masri A, Judge DP, Ruberg FL, et al. Effect of Acoramidis on Recurrent and Cumulative Cardiovascular Outcomes in ATTR-CM: Exploratory Analysis From ATTRibute-CM. J Am Coll Cardiol. 2025 Sep 28:S0735-1097(25)07774-5.
[4]Writing Committee; Kittleson MM, Ambardekar AV, Cheng RK, Griffin JM, Maurer MS, Nativi-Nicolau J, Ruberg FL. Transthyretin Cardiac Amyloidosis Evaluation and Management: 2025 ACC Concise Clinical Guidance. J Am Coll Cardiol. 2025 Oct 31:S0735-1097(25)07719-8.
[5]國家放射與治療臨床醫學研究中心. 轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多學科協作篩查與診斷路徑專家共識. 中華心血管病雜志，2026，54(02):146-156.
[6]ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.
[7]Witteles RM, Garcia-Pavia P, Damy T, et al. Vutrisiran Improves Survival and Reduces Cardiovascular Events in ATTR Amyloid Cardiomyopathy: HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2025 Apr 30:S0735-1097(25)06170-4.
[8]CoelhoT, MarquesWJr, DasguptaNR, et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA. 2023;330(15): 1448- 1458.

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審批編碼：CN-180465 過期日期：2026-09-19

本文受訪專家：黎勵文教授

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