GLP-1受體激動劑：干眼癥治療的新曙光？

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（來源：藥事縱橫）

當司美格魯肽等GLP-1受體激動劑以“減肥神藥”之名風靡全球時，一個意想不到的領域正悄然開啟——干眼癥的治療。這種困擾數億人的眼表疾病，其治療版圖中或將增添一個強而有力的全新選項。

干眼癥、衰老與GLP-1受體的隱秘聯(lián)結

隨著全球人口老齡化加速，干眼癥的疾病負擔正以前所未有的速度增加。年齡是干眼癥首要且最重要的危險因素。

作為負責水樣淚液分泌的主要器官，淚腺對衰老過程高度敏感。隨著年齡增長，腺泡細胞逐漸退化，加之慢性炎癥的持續(xù)影響，導致淚腺的結構和功能受損，從而促進干眼癥的發(fā)生發(fā)展。淚腺組織中存在GLP-1受體表達，這為使用GLP-1受體激動劑干預淚腺衰老進程提供了直接的分子靶點。

司美格魯肽逆轉淚腺衰老：來自動物研究的突破性證據

發(fā)表于2026年3月的一項最新研究，利用自然衰老小鼠模型揭示了司美格魯肽治療年齡相關性干眼癥的潛力：長期使用司美格魯肽，可通過恢復淚腺功能和結構完整性，有效改善年齡相關性干眼病。

該研究對18月齡的老年小鼠進行為期兩個月的司美格魯肽治療，小鼠被分為三組：1）年輕組：6-8周齡小鼠接受標準飲食。2）老年-對照組：18月齡小鼠接受標準飲食，并每兩天通過皮下注射給予300μl磷酸鹽緩沖鹽水（PBS），持續(xù)兩個月。3）老年-司美格魯肽組：18月齡小鼠接受標準飲食，并使用司美格魯肽（10μg/mL溶于PBS）治療，每兩天通過皮下注射給予300μl，持續(xù)兩個月。

該研究結果表明，司美格魯肽可有效緩解年齡相關性干眼病，其作用機制是通過恢復淚腺的結構與功能實現的。在自然衰老小鼠模型中，長期司美格魯肽治療顯著改善了淚液分泌減少、角膜上皮損傷等干眼表型，并減輕了淚腺組織中的炎癥浸潤、腺泡萎縮和細胞凋亡，表明其在組織水平上具有明確的治療效益。

該研究顯示，單細胞轉錄組分析進一步闡明了其細胞層面的調控機制。衰老導致淚腺細胞組成發(fā)生廣泛重塑，表現為腺泡細胞、內皮細胞減少，成纖維細胞、T細胞、B細胞及單核/樹突狀細胞擴增，同時細胞間通訊網絡紊亂。司美格魯肽治療廣泛逆轉了這些變化，恢復了腺泡細胞比例，減少了免疫細胞浸潤，并使細胞間信號網絡更接近年輕狀態(tài)，顯示出對淚腺微環(huán)境的系統(tǒng)性修復作用。

該研究顯示，在分子機制層面，司美格魯肽的核心作用是通過抑制細胞衰老及其相關病理程序來實現的。它顯著降低了淚腺中衰老細胞（尤其是成纖維細胞和巨噬細胞）的負荷，減少了衰老相關分泌表型因子和p21的表達。具體到不同細胞類型：①在腺泡細胞中，減輕氧化應激和凋亡；②在成纖維細胞中，抑制細胞外基質重塑和促纖維化基因表達，減少膠原沉積；③在巨噬細胞中，抑制促炎活化和趨化信號。此外，司美格魯肽還降低了血清中的炎癥因子水平，表明其兼具局部和全身性的抗炎衰老調節(jié)作用。

除衰老相關干眼癥外，GLP-1受體激動劑也顯示出治療其他疾病相關干眼癥的潛力。

GLP-1治療糖尿病相關干眼癥：從機制到臨床證據

糖尿病是干眼癥的另一大危險因素，干眼癥在糖尿病患者中患病率在15%到54.3%之間。一項研究描述了名為SM102的新型GLP-1類似物在糖尿病干眼癥小鼠模型中的治療效果。該研究利用db/db糖尿病小鼠，通過苯扎氯銨誘導建立干眼模型，隨后皮下注射給予為期4周、每兩天一次的SM102。

結果顯示，在淚液分泌方面，SM102治療顯著增加了糖尿病干眼癥小鼠的淚液分泌量，并延長了淚膜破裂時間，表明淚膜穩(wěn)定性得到顯著提升。在組織病理學層面，SM102治療使角膜上皮細胞排列更緊密、分層更良好，顯著逆轉了角膜組織損傷。結膜中負責分泌黏蛋白的杯狀細胞數量在SM102治療后增加了4至5倍，從細胞層面恢復了眼表健康。

在分子機制層面，SM102治療顯著降低了角膜組織中的丙二醛水平，同時提高了超氧化物歧化酶活性，表明其增強了眼表的抗氧化防御能力。SM102還顯著降低了促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，同時提高了抗炎因子TGF-β1的水平。進一步研究發(fā)現，SM102通過抑制MAPKs信號通路中p38、JNK和ERK的磷酸化，抑制炎癥和氧化應激發(fā)展。這些結果表明，SM102通過抗氧化、抗炎和信號通路調控三重機制，實現了對糖尿病干眼癥的保護作用。

在一項1型糖尿病小鼠模型研究中，成模12周后給予利拉魯肽滴眼液（0.8 mg/mL，每日5次）治療14天。結果顯示，局部應用利拉魯肽可有效減輕高血糖引起的淚腺損傷，可顯著增加糖尿病小鼠的淚液分泌，其效應可被GLP-1受體拮抗劑逆轉。機制研究表明，利拉魯肽通過減輕淚腺炎癥浸潤、抑制NLRP3炎癥小體活化、減少細胞凋亡、緩解纖維化以及恢復自噬功能，有效保護了淚腺結構與功能。該研究證實局部應用GLP-1受體激動劑對糖尿病干眼癥具有治療潛力。

來自多項回顧性隊列研究的臨床證據，共同揭示了GLP-1對糖尿病相關干眼癥的潛在益處。

臺灣地區(qū)的大規(guī)模真實世界數據分析顯示，與單用二甲雙胍相比，GLP-1受體激動劑單藥治療可顯著降低干眼癥發(fā)生風險，表明其強效的保護作用。

另一項利用臺灣全民健康保險研究數據庫的研究發(fā)現，使用GLP-1受體激動劑的患者干眼癥和淺層角膜炎發(fā)生率顯著降低，調整后風險比（aHR）分別為0.853、0.670，保護效應在60歲以下的患者中更為顯著。

一項針對2型糖尿病患者的病例對照研究顯示，使用GLP-1受體激動劑（單用或聯(lián)合用藥）的患者，其淚液分泌量（中位15毫米）和淚膜破裂時間（中位10秒）均顯著優(yōu)于未使用該藥物的患者（分別為7.5毫米和5.85秒），表明GLP-1類藥物有助于改善糖尿病相關的干眼癥。

上述觀察性研究雖然不能建立因果關系，但為GLP-1的眼表保護作用提供了重要的人群證據。

GLP-1治療肥胖相關干眼癥：來自大規(guī)模真實世界研究的啟示

肥胖同樣是干眼癥的重要危險因素。一項大規(guī)模真實世界研究在肥胖但無糖尿病人群中證實了GLP-1受體激動劑對眼健康的保護作用。該研究基于TriNetX美國協(xié)作網絡，納入BMI≥27kg/m2的肥胖患者，對比了使用不同減重藥物后的眼部結局。

結果顯示，與使用傳統(tǒng)減重藥物如芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮的患者相比，使用司美格魯肽的患者干眼癥發(fā)生風險顯著降低。具體而言，司美格魯肽組與芬特明組相比，干眼癥風險比為0.61，與納曲酮/安非他酮組相比為0.36，這一保護效應在BMI≥30kg/m2的重度肥胖亞組中仍然一致。

更具說服力的是，替爾泊肽與司美格魯肽在眼部結局方面無顯著差異，二者均展現出優(yōu)于傳統(tǒng)減重藥物的眼保護作用。這表明，GLP-1受體激動劑的眼表保護效應不是特定分子的偶然發(fā)現。

機制層面，肥胖癥中的干眼病與慢性低度炎癥、淚膜成分改變有關，這可能是通過脂肪組織相關的促炎細胞因子介導的。司美格魯肽與較低的干眼病發(fā)生率之間的關聯(lián)，與其已證實的抗炎特性相符，這種抗炎作用可能延伸至眼表組織。

總結與思考：GLP-1獲批干眼癥還有多遠

現有證據表明，GLP-1受體激動劑在干眼癥治療領域展現出令人鼓舞的應用前景，下一步需要更大規(guī)模、更長隨訪、專門針對干眼癥的隨機對照試驗來驗證療效。劑型革命是推動臨床應用的關鍵。目前口服司美格魯肽已上市，口服GLP-1受體激動劑奧氟格列隆（Orforglipron）也正在申請上市，證明了GLP-1受體激動劑通過胃腸道吸收的可行性。

滴眼液是最令人期待的給藥方式，正如上文所述，局部應用含利拉魯肽的眼用溶液可顯著增加小鼠淚液分泌、減輕淚腺炎癥，這為開發(fā)GLP-1受體激動劑滴眼液治療干眼癥提供了直接證據。

GLP-1受體激動劑能否成為改寫干眼癥治療史的下一個里程碑？當減肥神藥的光環(huán)逐漸褪去，它作為抗炎、抗衰老多面手的真正價值才剛剛顯現。這種困擾數億人的眼表疾病，其治療版圖中或將增添一個強而有力的全新選項。

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