克隆=永生？一只綿羊到底可以被克隆多少次？

不知道大家有沒有想過一個問題：如果有克隆技術的加持，是不是人類就可以子子孫孫無窮無盡地繁衍下去呢？

書本上的知識告訴我們，哺乳動物自然狀態下并不靠無性生殖維持種群。直到克隆羊多莉的橫空出世，科學家們才知道，即便是哺乳動物，它的細胞也具有重新長成一個個體的潛能。

除了科學上的突破外，克隆技術還有實際的應用價值。比如在農業中，養殖者就希望能直接克隆一些具有優良特性的動物，規避育種的成本。此外，科學家們也期望能使用克隆技術，拯救一些瀕危物種。

7月11日在西藏（當雄）金絲野牦牛繁育基地拍攝的克隆牦牛。新華社記者 晉美多吉 攝

然而在諸多克隆嘗試后，科學家們也逐漸意識到，許多克隆出的動物，往往存在這樣那樣的些許異樣。這也衍生出一個相應的問題：動物可以進行無限克隆嗎？

日前，《自然-通訊》雜志發表的一篇論文告訴了我們答案——不行。

一場跨越二十年的研究

1997 年，夏威夷大學的柳町隆造與若山照彥兩名科學家克隆出了一只小鼠。當時，這是一個里程碑式的結果。沒有人想到，這只是一個開端。

回到日本后，若山照彥和他的妻子若山清香決定探索克隆動物的極限。自 2005 年開始，他們不斷重復著這樣的工作：克隆一只小鼠，等它長大，再拿它的細胞去克隆新一代的小鼠。起初幾代，小鼠的克隆成功率只有 4%-8%，難言順利。但后來，克隆的成功率節節攀升。到了第 25 代，成功率已經接近 15%。

更重要的是，與第一代小鼠相比，第 25 代小鼠的基因測序結果幾乎如出一轍。這也讓他們樂觀地相信，無限克隆一只動物，或許是可行的。2013 年，他們也將結果發表在了《細胞》子刊上。

然而正當一切順風順水時，令人意想不到的事情發生了。盡管若山團隊嚴格控制著克隆方法的一致性，但從第 27 代起，小鼠克隆的成功率一路下降，最終又回到了 6%左右。之后的幾代，雖然克隆成功率有所反彈，但整體下降趨勢無可避免。到了第 57 代，成功率只有 0.6%。而之后的 58 代，已經無法獲得能持續存活的個體。換句話說，他們已經無法再延續最初這只小鼠的克隆了。

不可避免的異常

為了理解小鼠克隆成功率銳減的原因，研究人員們做了一系列分析，從誘導細胞分化的化學物品是否還有效，到克隆胚胎的發育情況，再到表觀遺傳學的修飾，他們都沒有發現足以解釋后期崩潰的額外表觀遺傳或發育異常累積。

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隨即，他們將注意力集中在了細胞本身所積累的突變上，并用一個精妙的實驗證明了這一點。具體來說，他們分離出了小鼠的卵母細胞，并通過人工誘導的方式，讓它從單倍體變成二倍體。這樣做的好處，是如果基因存在任何致命的缺陷，都可以通過純合的方式，讓其顯現出來。

這聽起來有些抽象，但理解起來并不難。在正常情況下，一個細胞具有來自父母雙方的基因。如果其中一條關鍵基因失去作用，至少還有另一條關鍵基因可以頂上。而研究人員所采用的方式，就是讓細胞里的兩套基因完全來自于一方，不給它們留“雙保險”的機會。

果不其然，研究發現第 25 代克隆小鼠的卵母細胞經過處理后，發育成功率僅有 12.7%。到了第 53 代，這個數字更是可憐的 0%。相比之下，對照組小鼠的發育成功率高達 91.3%。這些結果清楚表明，連續克隆后，小鼠卵母細胞中的致死性突變數量會隨著世代增加而不斷累積。

觸目驚心的結果

為了更好地理解這些致死性突變，研究人員們又通過測序，重構了這些小鼠的全基因組。

實驗結果也證實了他們的猜測。在長達二十年的連續克隆中，和第一代相比，第 57 代的小鼠基因組內出現了約 3700 個單核苷酸變異，即生命天書中出現了錯別字。此外，第 57 代小鼠還出現了 80 個插入/缺失突變，就好像生命天書的排版出了問題，有時多了一些段落，有時又缺少了一些信息。

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平均而言，每一代克隆小鼠，都會新增約 70 個“錯別字”，也會發生 1.4 起排版錯誤事件。

更夸張的是，第 57 代小鼠出現了 80 多個基因組的結構變異，包括染色體的缺失和易位等。這就相當于直接從生命天書中撕去了幾頁，克隆出的小鼠不出問題才奇怪呢。

《自然》雜志針對這項研究的新聞評論指出，總體來看，這些克隆小鼠的突變率大約是正常小鼠的三倍。尤其是在后期世代中，大規模的 DNA 變化開始不斷累積，甚至包括染色體片段的刪除、翻轉、轉移、乃至丟失。最終，這種基因層面的混亂，使研究團隊無法克隆出新的個體。

總結

經過 20 年的嘗試、58 代繁衍以及超過 3 萬次克隆實驗，若山團隊終于觸及了單只小鼠連續克隆次數的極限：在克隆幾十代后，細胞核里積累的基因突變就會積重難返，讓生命無以為繼。

作者在論文中指出，自多莉羊誕生以來，克隆技術曾被寄予厚望，應用前景涵蓋農業改良、再生醫學以及地球珍稀遺傳資源的保護。然而，這些研究結果表明，要實現哺乳動物克隆的實際應用，需要更深入地理解這些生物學限制，并開展進一步研究。

同時，本研究也再次印證了一個進化上的必然性：有性生殖對于哺乳動物的長期生存是不可或缺的。

參考文獻

[1]Can a mouse be cloned indefinitely? Decades-long experiment has answers，https://www.nature.com/articles/d41586-026-00945-7

[2]Limitations of serial cloning in mammals，https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7

[3]Development of normal mice from oocytes injected with freeze-dried spermatozoa，https://www.nature.com/articles/nbt0798-639

策劃制作

作者丨葉拾 科普創作者

審核丨李旭 中國科學技術大學副教授 中國生物化學與分子生物學會會員