《細(xì)胞》子刊：肥胖致胰島素抵抗的原因，竟然搞錯(cuò)了？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)問(wèn)題主要在大腦對(duì)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩“反應(yīng)過(guò)激”

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胰島素抵抗這個(gè)詞，想必大家已經(jīng)不陌生了。胰島素抵抗是糖尿病的先兆，這意味著細(xì)胞已經(jīng)不能響應(yīng)胰島素發(fā)揮相關(guān)功能，無(wú)法正常下調(diào)血糖，在不斷的惡性循環(huán)中導(dǎo)致糖尿病。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗主要來(lái)自于胰島素信號(hào)系統(tǒng)的損傷，但近期發(fā)表在《細(xì)胞·代謝》雜志上的一篇論文卻指出，這事兒怪不了胰島素不努力，而是我們的大腦反應(yīng)太“過(guò)激”。

羅格斯大學(xué)Christoph Buettner團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)過(guò)度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），導(dǎo)致去甲腎上腺素（NE）等兒茶酚胺（CA）類神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，觸發(fā)了脂肪組織分解，并導(dǎo)致后續(xù)的代謝障礙。

當(dāng)研究者減少了小鼠的SNS兒茶酚胺釋放，小鼠即使吃著高脂的食物、猛猛長(zhǎng)胖，卻也不會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗和脂肪肝等代謝障礙問(wèn)題。

論文題圖

肥胖是2型糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。相較正常體重個(gè)體，超重個(gè)體患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)3倍，肥胖個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)更是10倍以上。

而糖尿病的發(fā)生更是非常隱匿的，在肥胖出現(xiàn)之前，就能夠以胰島素抵抗的形式悄悄潛伏，帶來(lái)葡萄糖不耐、脂肪組織功能障礙、肝脂肪變性等問(wèn)題。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這首先是靶組織中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)出了問(wèn)題，但這與實(shí)際情況卻產(chǎn)生了一定的分歧。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素信號(hào)受損并不能夠完全解釋胰島素抵抗，在肥胖早期，細(xì)胞胰島素信號(hào)通路還完好的階段，胰島素已經(jīng)不能在肝臟和脂肪等靶組織中起效了。

Christoph Buettner一直都非常關(guān)注大腦調(diào)節(jié)代謝和其中胰島素的作用，他想到了另外一條有關(guān)的通路，交感神經(jīng)系統(tǒng)。

交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)去甲腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與調(diào)控代謝，它還控制胰高血糖素釋放與胰島素打擂臺(tái)。不過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)具體拿的什么劇本我們并不清楚。

既往研究交感神經(jīng)作用普遍依賴于切除模型，本次研究中則使用了一種新的模式小鼠（ TH△per），這種小鼠可以用他莫昔芬誘導(dǎo)條件敲除酪氨酸羥化酶，使外周組織的交感兒茶酚胺水平顯著降低90%以上，但中樞水平維持不變，如此避免了舊模型的潛在問(wèn)題。

研究者給小鼠實(shí)行了短期增肥計(jì)劃，鼠糧換成了富含脂肪的高脂飲食（HFD）。有趣的事情發(fā)生了，TH△per小鼠和對(duì)照的正常小鼠同樣大吃大喝、同樣長(zhǎng)胖不少、空腹胰島素水平相當(dāng)，但 TH△per小鼠空腹血糖、葡萄糖耐受等指標(biāo)并未像對(duì)照組小鼠一樣惡化。

TH△per小鼠并未因短期高脂飲食導(dǎo)致胰島素抵抗

研究者分析發(fā)現(xiàn)，高脂飲食簡(jiǎn)直就是交感神經(jīng)系統(tǒng)的“雞血”，短期高脂飲食就能夠迅速提升交感神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致去甲腎上腺素的大量釋放，促進(jìn)脂肪組織分解，血漿甘油三酯水平升高。

持續(xù)高脂飲食喂養(yǎng)12周， TH△per小鼠仍舊就維持了胖但健康的狀態(tài)，而對(duì)照組小鼠已經(jīng)脂肪肝、胰島素抵抗、炎癥、甚至肝纖維化幾毒俱全了。

HFD對(duì)照小鼠出現(xiàn)了明顯的肝脂肪變性和炎癥

由此來(lái)看，交感神經(jīng)在代謝中的作用還真夠重要的，以交感神經(jīng)作為靶點(diǎn)或許能夠有一些效果非常出色的藥物出現(xiàn)。不過(guò)既往的腎上腺素能阻滯劑大多并沒(méi)有表現(xiàn)出什么對(duì)肥胖患有有益的效果，研究者猜想作用靶點(diǎn)可能還得再仔細(xì)研究研究。

另外，高脂飲食到底是怎么讓交感神經(jīng)這么“過(guò)激”的，目前我們也沒(méi)搞清楚。研究者準(zhǔn)備從神經(jīng)遞質(zhì)在其他疾病中的作用下手，尋找新的契機(jī)。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00376-0

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03513-z

本文作者 | 代絲雨