細(xì)胞死亡對(duì)于生命為何如此至關(guān)重要？

? Memorial Sloan Kettering Cancer Center

利維坦按：

希臘作家普魯塔克（Plutarchus）曾提出一個(gè)問(wèn)題：如果忒修斯船上的木頭逐漸被替換，直到所有的木頭都不是原來(lái)的木頭，那這艘船還是原來(lái)的那艘船嗎？這就是著名的“忒修斯之船”的悖論。

如果將你的身體比作忒修斯之船，里有數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞。隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞會(huì)老化和受損，所以你身體里的細(xì)胞會(huì)不斷復(fù)制，產(chǎn)生自己的替代品。這種持續(xù)不斷的細(xì)胞活動(dòng)引發(fā)了一個(gè)流行的觀點(diǎn)：從睫毛到食道，每隔大約7年，經(jīng)過(guò)細(xì)胞復(fù)制更新，你就會(huì)變成一個(gè)全新的細(xì)胞集合體。

但這是真的嗎？不完全是。大多數(shù)皮膚和腸道細(xì)胞的更新速度非常快，很可能在幾個(gè)月內(nèi)就更新完畢，但也有更新速度非常慢的，比如心肌細(xì)胞，而且心肌細(xì)胞在人的一生中只有大約40%會(huì)更新。骨骼細(xì)胞則需要大約10年的時(shí)間才能復(fù)制出完整的骨骼。

不過(guò)不可否認(rèn)的是，我們這具肉身里的眾多細(xì)胞在復(fù)制更新中難免會(huì)出現(xiàn)bug，而這背后的原理以及發(fā)生機(jī)制，則是當(dāng)今細(xì)胞生物學(xué)中最有價(jià)值的議題之一。

死亡似乎是一種純粹的失去，但如果我們將視角放大到細(xì)胞層面，死亡便呈現(xiàn)出不同且更為微妙的意義。單單定義什么才使一個(gè)細(xì)胞“存活”或“死亡”，就是一個(gè)挑戰(zhàn)。今天，科學(xué)家們正致力于理解細(xì)胞消失的各種方式和原因，以及這些過(guò)程對(duì)生物系統(tǒng)意味著什么。

細(xì)胞生物學(xué)家沙伊·沙哈姆（Shai Shaham）與播客主持人斯蒂芬·斯托加茨（Steven Strogatz）討論了細(xì)胞死亡的不同形式、它們?cè)谶M(jìn)化和疾病中的作用，以及為什么正確的細(xì)胞死亡類型和模式對(duì)我們的發(fā)展和健康至關(guān)重要。

在你播放本期節(jié)目的這一秒鐘里，你體內(nèi)有100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞死亡。其中一些細(xì)胞是通過(guò)自然調(diào)控的過(guò)程，比如凋亡（apoptosis），被程序性地終止生命；有些細(xì)胞則是在感染后主動(dòng)結(jié)束自己的生命，防止病毒入侵進(jìn)一步擴(kuò)散；還有一些細(xì)胞因物理?yè)p傷經(jīng)歷壞死（necrosis），細(xì)胞膜破裂，內(nèi)容物泄露出來(lái)。

我們知道，細(xì)胞有近十幾種不同的死亡方式。而學(xué)會(huì)如何控制這些過(guò)程，對(duì)病人來(lái)說(shuō)可能會(huì)帶來(lái)天壤之別的影響。

小鼠脂肪前驅(qū)細(xì)胞（preadipocytes）凋亡。? wikimedia

斯托加茨：我非常好奇關(guān)于細(xì)胞死亡的更多信息。所以我想我們也許可以從細(xì)胞的生命開(kāi)始談起。細(xì)胞有哪些表現(xiàn)能讓我們判斷它是活的呢？

沙哈姆：這個(gè)問(wèn)題其實(shí)相當(dāng)復(fù)雜。

這真的取決于你用什么樣的標(biāo)準(zhǔn)或測(cè)定方法來(lái)判斷細(xì)胞是活著還是死亡的。例如，如果一個(gè)細(xì)胞正在移動(dòng)，我們可能會(huì)說(shuō)它是活的。但如果細(xì)胞靜止不動(dòng)，你就要問(wèn)：什么才意味著活著？它是在代謝食物嗎？還是在向其他細(xì)胞傳遞信號(hào)？

不過(guò)，也有人認(rèn)為，這類活動(dòng)同樣可以出現(xiàn)在一些化學(xué)上活躍但卻沒(méi)有執(zhí)行任何生物學(xué)功能的細(xì)胞中。在細(xì)胞死亡研究領(lǐng)域中，如何定義“死亡的細(xì)胞”是一個(gè)長(zhǎng)期困擾我們的難題。而至少對(duì)我來(lái)說(shuō)，我最認(rèn)可的定義是：如果一個(gè)細(xì)胞徹底消失了，那它就是死了。除此之外，很難做出判斷。

斯：有趣的是，這個(gè)問(wèn)題竟如此微妙。很多人都認(rèn)為細(xì)胞是通過(guò)分裂來(lái)維持生命的。我想知道，細(xì)胞分裂是否是活著的一個(gè)關(guān)鍵特征？細(xì)胞必須分裂才能被認(rèn)為是活的嗎？

沙：如果一個(gè)細(xì)胞正在分裂，那么它顯然是活的。但問(wèn)題在于，如果它不分裂，它就一定是死的嗎？對(duì)此，答案依然取決于具體的情境。

例如，某些細(xì)菌孢子可以在數(shù)年內(nèi)不進(jìn)行分裂，但當(dāng)時(shí)機(jī)合適時(shí)，它們會(huì)從孢子狀態(tài)中蘇醒過(guò)來(lái)，重新開(kāi)始分裂和繁殖。所以，在這段可能長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的時(shí)間里，這個(gè)細(xì)胞是死的還是活的呢？

? Heiti Paves/SPL/Science Source

這里有一個(gè)我非常喜歡的例子，因?yàn)槲覀儗?shí)驗(yàn)室研究秀麗隱桿線蟲(chóng)（C. elegans）。最近有人從西伯利亞的永凍土中提取出一條線蟲(chóng)，它在大約4萬(wàn)年前被凍住，而后在實(shí)驗(yàn)室中被重新喚醒[1]。

因此，你不禁會(huì)問(wèn)：在這4萬(wàn)年里，這個(gè)生物到底是死的還是活的呢？

斯：難以置信！這太有意思了。我們?cè)谌粘ＵZ(yǔ)言中有一個(gè)概念叫做“假死狀態(tài)”（suspended animation）。你提到的那些孢子，通俗地說(shuō)，它們似乎是在等待“復(fù)活”。但當(dāng)它們處于這種假死狀態(tài)時(shí)，它們的本質(zhì)是什么？這就引出了一個(gè)關(guān)于不可逆性的問(wèn)題。

沙：是的，你現(xiàn)在正苦惱的問(wèn)題也是我們這一領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)的困擾。歸根結(jié)底，一切都取決于測(cè)定方法。

比如，假設(shè)有一個(gè)孢子，它等待了100年才開(kāi)始分裂。如果你在第30年觀察它，并花幾周時(shí)間檢測(cè)它的活動(dòng)，那么從任何標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，它都是死的。只有等到100年后，它重新復(fù)活時(shí)，你才會(huì)說(shuō)：啊，原來(lái)它是活著的。

不過(guò)，如果我們換一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，比如檢測(cè)它的代謝活動(dòng)、基因組中突變的積累，或者它向其他細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)，只要它在你的測(cè)試中表現(xiàn)出“活動(dòng)”，你就會(huì)認(rèn)為它是活的。但這只是一個(gè)操作性定義。我認(rèn)為，沒(méi)有必要在這個(gè)問(wèn)題上引入神秘主義的元素。

斯：你說(shuō)得很清楚，我們可以通過(guò)一些操作性定義來(lái)判斷細(xì)胞是否存活。這種方法相對(duì)客觀，比如檢測(cè)它是否在代謝、是否在分裂等。為了更好地界定生與死，我想引入一些新的角度，比如細(xì)胞的某些部分。細(xì)胞的一部分是否也可以“死亡”？還是說(shuō)，死亡必須發(fā)生在整個(gè)細(xì)胞上？

沙：當(dāng)然可以。如果你還記得我之前提到的，我最認(rèn)可的“死亡細(xì)胞”的定義是：當(dāng)細(xì)胞完全消失時(shí)，它才算是死了。但確實(shí)存在細(xì)胞的某些部分消失的情況。這可以是程序性事件（正常的生物過(guò)程），也可能是由于受傷或其他意外造成的。

? Cell Press

例如，在動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)軸突（axons）會(huì)從神經(jīng)元中伸展出來(lái)。軸突是從神經(jīng)元伸出的細(xì)長(zhǎng)突起，其功能是與其他神經(jīng)元連接，從而使大腦正常工作。在正常發(fā)育過(guò)程中，某些軸突可能會(huì)開(kāi)始回縮，這種回縮現(xiàn)象被稱為“逆行死亡”（dying back）[2]。從功能上看，這種回縮的軸突已經(jīng)喪失了功能，而且它們確實(shí)正在消失。因此，你可以說(shuō)，細(xì)胞的一部分正在“死亡”。

斯：那么，你提到了程序性細(xì)胞死亡，這是我接下來(lái)想了解的一個(gè)主題。我讀到過(guò)一種叫做“壞死”的細(xì)胞死亡方式。當(dāng)一個(gè)細(xì)胞發(fā)生壞死時(shí)，會(huì)發(fā)生什么？

沙：在這里，讓我區(qū)分兩種不同的細(xì)胞死亡方式。

一種是由基因程序決定的細(xì)胞死亡，它是存在于細(xì)胞DNA中的一套特定基因，專門用來(lái)引導(dǎo)細(xì)胞走向死亡。這一過(guò)程是由進(jìn)化選擇并傳遞給細(xì)胞后代的，目的是讓細(xì)胞自我終結(jié)。

另一種死亡方式，則類似于當(dāng)你踩到細(xì)胞時(shí)發(fā)生的情況。可以想象，有無(wú)數(shù)種非自然方式會(huì)損害細(xì)胞，而壞死就是其中之一。壞死是一個(gè)定義比較模糊的術(shù)語(yǔ)，但人們通常將其描述為一種非調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，這種死亡不受基因控制，通常表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜形成異常結(jié)構(gòu)，最終細(xì)胞內(nèi)容物泄漏到周圍環(huán)境中。

斯：我猜這會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)吧？

沙：是的，一般來(lái)說(shuō)，基因程序性死亡和外力導(dǎo)致的細(xì)胞死亡之間的區(qū)別在于，前者是設(shè)計(jì)得非常“干凈”的，目的是在死亡時(shí)盡可能不擾亂周圍環(huán)境。事實(shí)上，這種死亡過(guò)程會(huì)盡一切努力將對(duì)周圍細(xì)胞的損害降到最低。

但另一種死亡類型通常會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈反應(yīng)，不論是來(lái)自鄰近細(xì)胞，還是如果動(dòng)物具有免疫系統(tǒng)的話，免疫細(xì)胞也會(huì)試圖應(yīng)對(duì)爆裂細(xì)胞對(duì)周圍環(huán)境造成的損害。

斯：我之前提到“凋亡”這個(gè)詞，也就是這種相對(duì)“干凈”的程序化死亡方式。我說(shuō)得對(duì)嗎？我們現(xiàn)在談的就是這個(gè)嗎？

沙：我想說(shuō)，研究這個(gè)領(lǐng)域的人通常會(huì)將程序型細(xì)胞死亡等同于凋亡，但實(shí)際上這并不完全準(zhǔn)確。

凋亡只是程序性細(xì)胞死亡的一種形式。我們自己的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種不同的細(xì)胞死亡方式，稱為“連接細(xì)胞型死亡”（linker cell–type death），簡(jiǎn)稱LCD[3]。另外，還有至少一種我知道的細(xì)胞死亡形式，是我的同事在果蠅中研究的。

所以，我們目前知道的真正意義上的基因程序化細(xì)胞死亡途徑有三種。

斯：你能為我們描繪一下它們的樣子嗎？當(dāng)一個(gè)細(xì)胞經(jīng)歷這三種死亡中的任何一種時(shí)，我們應(yīng)該如何想象？

沙：關(guān)于“凋亡”，這個(gè)術(shù)語(yǔ)實(shí)際上是約翰·F·R·科爾和安德魯·懷利在20世紀(jì)70年代早期的一篇論文中首次提出的（該詞源于希臘語(yǔ)，意為樹(shù)葉從樹(shù)上脫落，以此來(lái)形容一種死亡過(guò)程）。它的特點(diǎn)是核內(nèi)DNA或染色質(zhì)會(huì)凝聚，變得非常緊湊，無(wú)法繼續(xù)執(zhí)行功能。

此外，細(xì)胞質(zhì)（即細(xì)胞的大部分）會(huì)收縮。通常，細(xì)胞質(zhì)中的線粒體等細(xì)胞器會(huì)破裂，但這通常發(fā)生在死亡過(guò)程的后期。總體來(lái)說(shuō)，整個(gè)過(guò)程非常迅速。只有當(dāng)你坐在那里計(jì)數(shù)經(jīng)歷這種過(guò)程的細(xì)胞數(shù)量時(shí)，你才會(huì)意識(shí)到這種死亡方式是多么普遍。

? 京都大學(xué)

因此，這是一種非常緊湊的分解過(guò)程，細(xì)胞會(huì)被清理掉。這些死亡細(xì)胞的表面會(huì)出現(xiàn)特殊信號(hào)，稱為“吞噬我”（eat me）信號(hào)，這會(huì)向鄰近細(xì)胞或?qū)Ｂ毻淌杉?xì)胞發(fā)出信號(hào)，讓它們過(guò)來(lái)吞噬并分解這些死亡細(xì)胞。大多數(shù)程序性細(xì)胞死亡都遵循這一路徑，而凋亡具有我剛才提到的這些特征。

而連接細(xì)胞型死亡在某種程度上幾乎是凋亡的“鏡像”。在這種死亡過(guò)程中，染色質(zhì)凝聚很少發(fā)生。事實(shí)上，這種細(xì)胞死亡的標(biāo)志是染色質(zhì)非常松散。此外，細(xì)胞器并不像凋亡那樣等到死亡過(guò)程的后期才表現(xiàn)出缺陷，而是從一開(kāi)始就傾向于腫脹。但重要的是，這種細(xì)胞死亡的表面仍會(huì)呈現(xiàn)“吞噬我”信號(hào)，這些細(xì)胞仍會(huì)被鄰近細(xì)胞或?qū)Ｂ毻淌杉?xì)胞清理掉并降解。

斯：關(guān)于這種第二種細(xì)胞死亡，我很感興趣。首先，我從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)它，其次，我職業(yè)生涯中的第一篇科學(xué)論文是關(guān)于染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)建模。所以當(dāng)你提到“連接”（linker）時(shí)，你指的是核小體之間的連接DNA嗎？

沙：實(shí)際上不是。我們是在秀麗隱桿線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞死亡的。這是發(fā)生在雄性線蟲(chóng)中的一個(gè)單一細(xì)胞的死亡，稱為連接細(xì)胞（linker cell）。

之所以稱為“連接細(xì)胞”，是因?yàn)樗鼘l(fā)育中的雄性生殖腺與精子釋放通道連接起來(lái)。這一細(xì)胞相當(dāng)于一個(gè)“塞子”，位于生殖管與出口通道之間。動(dòng)物通過(guò)這一新的連接細(xì)胞型死亡程序來(lái)消除它，從而使這兩個(gè)通道融合在一起，讓精子得以釋放。

? Cell Press

通過(guò)電子顯微鏡，我們觀察到這種細(xì)胞死亡的特征——它不僅僅局限于秀麗隱桿線蟲(chóng)中的這一細(xì)胞，也在哺乳動(dòng)物和人類的發(fā)育過(guò)程中非常常見(jiàn)。事實(shí)上，我們神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的許多細(xì)胞死亡就具有這種特征。此外，連接細(xì)胞型死亡還有一個(gè)顯著特征：細(xì)胞核膜會(huì)出現(xiàn)凹陷，我們稱之為“鋸齒結(jié)構(gòu)”（crenellations），呈現(xiàn)波浪狀外形。這也是許多人類疾病中細(xì)胞死亡的標(biāo)志。

我們非常好奇，連接細(xì)胞型死亡在某些人類疾病中是否發(fā)揮了作用，比如在病理狀態(tài)下，這種細(xì)胞死亡被錯(cuò)誤地激活。

斯：我想回到細(xì)胞死亡與人類疾病之間的關(guān)系。但如果可以的話，我想繼續(xù)討論與防御功能相關(guān)的幾種細(xì)胞死亡途徑，比如在病毒或其他病原體引起感染時(shí)，細(xì)胞死亡作為對(duì)攻擊的反應(yīng)而發(fā)生的情況。

沙：許多這種情況與凋亡有很多共同之處，而它們的命名通常是基于具體的情境。比如，“焦亡”（pyroptosis）是一種發(fā)生在炎癥反應(yīng)中的凋亡型細(xì)胞死亡。“焦”（pyro）指的是與炎癥或這種“熾熱”狀態(tài)有關(guān)的概念。

中性粒細(xì)胞吞噬炭疽桿菌（橘黃色）。? Cell Press

其基本原理是，當(dāng)細(xì)胞感染了病毒或細(xì)菌時(shí)，為了宿主生物體的利益，細(xì)胞選擇自我消亡，以免病毒或細(xì)菌擴(kuò)散到整個(gè)機(jī)體。除了凋亡型細(xì)胞死亡，還有許多針對(duì)受感染細(xì)胞的途徑。比如，細(xì)胞毒性T細(xì)胞在識(shí)別出被病毒感染的細(xì)胞后，會(huì)釋放名為穿孔素（perforins）的蛋白。這些蛋白的名字正如其字面意義，它們?cè)诎屑?xì)胞膜上打出孔洞，進(jìn)而觸發(fā)凋亡反應(yīng)，或者導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，最終細(xì)胞解體并被循環(huán)中的吞噬細(xì)胞清理掉。

類似的情況還發(fā)生在補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡中，這是機(jī)體對(duì)被病原體入侵的細(xì)胞所采取的另一種反應(yīng)。通常，這是一種非常復(fù)雜的蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)（cascade），最終導(dǎo)致被感染細(xì)胞被一種蛋白質(zhì)覆蓋，而這種蛋白質(zhì)起到了“吞噬我”的標(biāo)記作用。與其他例子不同，這種情況下，細(xì)胞本身并未從內(nèi)部被破壞，而是被標(biāo)記為“有害”，以便吞噬細(xì)胞將其清除。

斯：從這些討論中，我的印象是，細(xì)胞在執(zhí)行這些程序或允許自己被標(biāo)記為“吞噬我”時(shí)，都是為了“集體利益”。這是為了幫助周圍的細(xì)胞或組織。這似乎是多細(xì)胞生物特有的現(xiàn)象。如果是單細(xì)胞生物，可能就不會(huì)有這樣的動(dòng)力去做這些事。這些過(guò)程是在多細(xì)胞生物的背景下發(fā)生的。我的理解對(duì)嗎？

沙：你的想法基本正確，但我不會(huì)將其僅僅局限于多細(xì)胞生物。只要細(xì)胞群體處于一種需要相互依賴才能存活的環(huán)境中，這一原則就適用。所以，在多細(xì)胞生物中，個(gè)體細(xì)胞必須遵循“我可能需要為了集體利益而犧牲”的原則，但在細(xì)菌中也是如此。

比如，細(xì)菌傾向于形成所謂的生物薄膜（biofilms），即許多細(xì)菌排列成片。在饑餓條件下，當(dāng)生物薄膜無(wú)法提供足夠的食物時(shí)，部分細(xì)菌會(huì)選擇自我毀滅，以便為其他存活下來(lái)的細(xì)菌提供營(yíng)養(yǎng)。這一原則在細(xì)胞集合中都適用，不論是在單個(gè)多細(xì)胞生物內(nèi)部，還是更廣泛的多細(xì)胞環(huán)境中。

斯：所以，我們可以廣義地理解為“多細(xì)胞性”，不一定局限于單個(gè)多細(xì)胞生物，而是包括各種形式的多細(xì)胞生命。

沙：在動(dòng)物的背景下，我們可以找到這一原則的重要例子。例如，在螞蟻群體中，其本質(zhì)上被稱為“超級(jí)有機(jī)體”，每只螞蟻在群體中都扮演重要角色。常常，螞蟻需要犧牲自己來(lái)創(chuàng)造對(duì)群體生存至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)，甚至提供食物。

? The Conversation

有一些令人驚嘆的視頻可以在YouTube或《國(guó)家地理》上找到，展示了螞蟻搭建橋梁的場(chǎng)景，讓其他螞蟻可以通過(guò)。而作為橋梁的螞蟻往往會(huì)死亡，它們的外骨骼成為橋梁的一部分，讓其他螞蟻能夠行走。這種個(gè)體動(dòng)物為了整體利益犧牲自己的例子十分常見(jiàn)。

斯：這很有趣。我還想問(wèn)你，因?yàn)槟闾岬竭^(guò)秀麗隱桿線蟲(chóng)，這種只有約一毫米長(zhǎng)的小蟲(chóng)在生物學(xué)各領(lǐng)域中都教會(huì)了我們?cè)S多知識(shí)，包括發(fā)育、遺傳學(xué)、行為學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和衰老。我們從這種小生物中學(xué)到了令人難以置信的東西。可能有些聽(tīng)眾對(duì)它還不熟悉，你能否簡(jiǎn)單介紹一下秀麗隱桿線蟲(chóng)，以及它如何幫助我們理解細(xì)胞死亡過(guò)程及其重要性？

沙：當(dāng)然。如果你想研究細(xì)胞死亡，了解某一時(shí)刻、某一特定位置的細(xì)胞會(huì)死亡是很有幫助的。因?yàn)檫@種可預(yù)測(cè)性可以讓你提前操控系統(tǒng)，提出各種問(wèn)題。而在大多數(shù)模型系統(tǒng)中，這種可預(yù)測(cè)性是不存在的。

不過(guò)，線蟲(chóng)，特別是在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，我們可以做到這一點(diǎn)。秀麗隱桿線蟲(chóng)有一個(gè)顯著特性，即從受精卵到成蟲(chóng)的細(xì)胞分裂模式在同一種群的個(gè)體間幾乎完全相同，只有少量例外。同時(shí)，細(xì)胞死亡模式也完全相同。我們通過(guò)為線蟲(chóng)的細(xì)胞命名來(lái)證明這種模式的一致性。我們可以說(shuō)這個(gè)細(xì)胞叫“莫伊”，那個(gè)叫“科利”（當(dāng)然，我們實(shí)際上給它們起的名字要無(wú)趣得多，比如ASE、NSM或CEP sheath）。而在我們或其他脊椎動(dòng)物中，你無(wú)法給細(xì)胞命名并在每個(gè)個(gè)體中找到相同的細(xì)胞。我們可以精確地告訴你，一個(gè)叫“科利”的細(xì)胞會(huì)在受精卵分裂開(kāi)始后4小時(shí)20分鐘死亡，死亡過(guò)程將持續(xù)25分鐘。

這些細(xì)節(jié)是在20世紀(jì)70年代末和80年代初由兩位杰出的科學(xué)家鮑勃·霍維茨（Bob Horvitz）和約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）確定的[4]。他們繪制了從受精卵到成蟲(chóng)的完整細(xì)胞分裂模式。在觀察這些分裂展開(kāi)時(shí)，他們注意到一些細(xì)胞最終會(huì)消失，而這些就是死亡的細(xì)胞。

? Carolina Biological

因此，我們知道，例如在發(fā)育中的秀麗隱桿線蟲(chóng)雌雄同體中，會(huì)生成1090個(gè)體細(xì)胞，其中有131個(gè)會(huì)死亡，最終形成959個(gè)體細(xì)胞。基于這種精確性，我們可以進(jìn)行各種遺傳學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究，反復(fù)觀察同一個(gè)細(xì)胞，嘗試?yán)斫怛?qū)動(dòng)細(xì)胞死亡的原因。我認(rèn)為這是使用秀麗隱桿線蟲(chóng)研究細(xì)胞死亡的最大優(yōu)勢(shì)。

斯：所以，如果有人好奇的話，它們并不難捕捉，對(duì)吧？就像是，你隨便抓一把泥土，就會(huì)有很多這種秀麗隱桿線蟲(chóng)在里面？

沙：秀麗隱桿線蟲(chóng)這種線蟲(chóng)廣泛分布于全世界。事實(shí)上，當(dāng)我剛開(kāi)始在洛克菲勒大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室工作時(shí)，我第一個(gè)想法就是試圖找到“洛克菲勒版本”的秀麗隱桿線蟲(chóng)。我到外面取了一些土壤樣本，把它們放在裝有瓊脂的培養(yǎng)皿上（這是我們培養(yǎng)線蟲(chóng)的方法），等待它們出現(xiàn)。果然，我們找到了它們。我當(dāng)時(shí)非常興奮，因?yàn)檎业搅恕奥蹇朔评瞻姹尽钡木€蟲(chóng)，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，洛克菲勒大學(xué)的土壤其實(shí)是從紐約州北部進(jìn)口的。所以這些線蟲(chóng)其實(shí)并不是真正的“本地線蟲(chóng)”，而是來(lái)自紐約州北部。

斯：哈哈，像是“鄉(xiāng)下線蟲(chóng)”搬到了“城市”里。

你剛剛講述的故事非常引人入勝，秀麗隱桿線蟲(chóng)從受精卵到成蟲(chóng)的發(fā)展過(guò)程簡(jiǎn)直像機(jī)器一樣精準(zhǔn)。你提到這種現(xiàn)象在人類或其他復(fù)雜生物中并不具有同樣的可預(yù)測(cè)性。我相信有些人可能會(huì)有疑問(wèn)：這種特殊的線蟲(chóng)是否在整個(gè)生物界中獨(dú)一無(wú)二？請(qǐng)說(shuō)服我們，研究這種奇怪的線蟲(chóng)對(duì)我們真的有意義。

沙：首先，我應(yīng)該說(shuō)，它們確實(shí)很特別。它們能夠完成的某些事情是其他生物做不到的。這一點(diǎn)不能被忽略。但如果從與其他動(dòng)物的相關(guān)性來(lái)看，只需觀察它們的DNA序列和基因組就能看出[5]。秀麗隱桿線蟲(chóng)的DNA序列、基因組與我們的幾乎相同。

例如，細(xì)胞凋亡過(guò)程由一種名為caspase的蛋白質(zhì)執(zhí)行。這種蛋白質(zhì)的功能是切割其他蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白質(zhì)由一個(gè)基因編碼，而這個(gè)基因在秀麗隱桿線蟲(chóng)和人類中幾乎是相同的。要是套用尼采的觀點(diǎn)，“人是蟲(chóng)”（Man is worm），或許更貼切。

斯：我對(duì)這個(gè)引用不太熟悉。這是尼采的原話嗎？

沙：是的，用德語(yǔ)表達(dá)的，但這是翻譯過(guò)來(lái)的版本。

斯：沒(méi)想到他竟然是個(gè)細(xì)胞生物學(xué)家（笑），也許他確實(shí)洞察到了什么。

接下來(lái)，我想探討一下研究細(xì)胞死亡的各種實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，從培養(yǎng)皿中的細(xì)菌到秀麗隱桿線蟲(chóng)，再到更復(fù)雜的生物體。我們研究細(xì)胞死亡問(wèn)題的最佳規(guī)模是什么？

沙：我認(rèn)為，從不同的規(guī)模層次入手都非常重要。最小的層次是單個(gè)細(xì)胞。細(xì)菌中的細(xì)胞死亡非常重要，不僅關(guān)系到健康問(wèn)題，也能解答一些基礎(chǔ)的科學(xué)好奇心：比如一個(gè)細(xì)菌如何決定自己需要死亡？在細(xì)菌中研究這個(gè)問(wèn)題非常有意義。

在細(xì)胞培養(yǎng)中研究也能告訴我們很多東西。例如，如果我們從人類或小鼠身上提取細(xì)胞，將其放入培養(yǎng)基中，讓它們分裂或死亡，我們可能無(wú)法了解它們執(zhí)行死亡程序的上下文。但我們能夠?qū)W到很多關(guān)于分子機(jī)制和信號(hào)通路的知識(shí)，弄清楚哪些信號(hào)會(huì)告訴細(xì)胞“該死了”或者“不該死”。一旦在這種簡(jiǎn)化的細(xì)胞培養(yǎng)模型中建立了一些原則，我們就可以嘗試將這些理解擴(kuò)展到生物體中。例如，探索一個(gè)在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的基因，在生物體中可能對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生什么影響。

在生物體層面，還有一些只有在這個(gè)背景下才能探索的問(wèn)題，比如細(xì)胞死亡的群體現(xiàn)象。不只是單個(gè)細(xì)胞的死亡，而是細(xì)胞群的集體行為。在發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，這方面的研究最為精彩，特別是涉及形態(tài)生成的過(guò)程。形態(tài)生成是多細(xì)胞生物如何形成其特定形狀的過(guò)程。

雕塑家羅丹曾說(shuō)過(guò)，他試圖揭示隱藏在石塊中的雕像（編者注：這句話也可能是米開(kāi)朗基羅說(shuō)的）。細(xì)胞死亡也是類似的原理：我們有一團(tuán)細(xì)胞，通過(guò)某些細(xì)胞的死亡形成特定的形狀。一個(gè)最著名的例子是脊椎動(dòng)物指頭和趾頭的形成。

斯：你是說(shuō)手指或腳趾的形成？

? ResearchGate

沙：是的。比如在人類胚胎發(fā)育階段，所有脊椎動(dòng)物的胚胎都有非常明顯的手指間細(xì)胞連膜[6]。在我們這樣的脊椎動(dòng)物中，這些連膜的細(xì)胞會(huì)發(fā)生大量死亡，最終形成分開(kāi)的手指。但在鴨子身上，大部分這種細(xì)胞死亡不會(huì)發(fā)生，所以它們有蹼。

斯：這真是太神奇了。并不是鴨子的蹼長(zhǎng)出來(lái)了，而是其他動(dòng)物“切割”掉了蹼結(jié)構(gòu)！我還想知道是否存在一些遺傳變異？我的一些親戚常說(shuō)：“看看我的腳趾，中間有蹼。”

沙：這些可能是殘留的結(jié)構(gòu)，在胚胎發(fā)育過(guò)程中沒(méi)有完全被消除。

斯：回到與人類相關(guān)的話題，關(guān)于細(xì)胞死亡，這是否可以幫助我們逆轉(zhuǎn)器官衰竭或解決大量細(xì)胞死亡的問(wèn)題？

沙：細(xì)胞死亡幾乎與人類所有疾病狀態(tài)相關(guān)。從廣義上講，這些問(wèn)題可以分為兩類。

一類是細(xì)胞死亡過(guò)多的疾病，如器官梗塞。例如，心臟病發(fā)作時(shí)心肌細(xì)胞的死亡，或者神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默癥和帕金森癥，大腦中的細(xì)胞會(huì)死亡。

另一類是本應(yīng)死亡的細(xì)胞沒(méi)有死亡，這就是幾乎所有癌癥的本質(zhì)問(wèn)題。癌細(xì)胞中，某些程序停止工作，使得這些有害的細(xì)胞無(wú)法被正常清除，導(dǎo)致其不恰當(dāng)?shù)卮婊盍讼聛?lái)。

癌細(xì)胞的分裂增殖。? wikipedia

原則上，這些問(wèn)題幾乎涉及所有主要疾病。盡管細(xì)胞死亡并不是每種疾病的根本原因，但有些情況下，如果我們能阻止細(xì)胞死亡，至少可以爭(zhēng)取一些時(shí)間治療那些本來(lái)會(huì)徹底消失的細(xì)胞。在應(yīng)用方面，已經(jīng)有一些藥物研究試圖在各種疾病背景下通過(guò)抑制或促進(jìn)細(xì)胞死亡來(lái)解決問(wèn)題。例如，目前在臨床中有些藥物專門觸發(fā)腫瘤中特定細(xì)胞的死亡，而這些藥物的開(kāi)發(fā)正是基于我們對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制和相關(guān)分子的理解。

斯：聽(tīng)你之前提到細(xì)胞表面的“吞噬我”信號(hào)，我不禁想到，這種機(jī)制能否應(yīng)用于癌癥免疫療法，或者類似的治療方法？

沙：目前還沒(méi)有專門針對(duì)“吞噬我”信號(hào)的臨床試驗(yàn)，但我們可以人工制造這些信號(hào)。如果我們能發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞表面的一些獨(dú)特標(biāo)記，與其他正常細(xì)胞完全不同，就可以生成一種特定抗體來(lái)觸發(fā)癌細(xì)胞的凋亡。這樣可以精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞，而不損害身體的其他細(xì)胞。

實(shí)際上，在癌癥治療領(lǐng)域正在進(jìn)行一場(chǎng)非凡的革命，被稱為免疫療法。這正是其基礎(chǔ)。其理念是讓身體識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特定獨(dú)特標(biāo)記，生成針對(duì)這些標(biāo)記的免疫反應(yīng)，然后免疫細(xì)胞會(huì)通過(guò)我們之前提到的多種方式去摧毀這些腫瘤細(xì)胞。

斯：我們花了很多時(shí)間關(guān)注過(guò)去幾十年里關(guān)于細(xì)胞死亡的發(fā)現(xiàn)。我想知道，您是否有一些希望在有生之年看到解答的問(wèn)題，或者您認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域中還有哪些令人興奮的未解之謎？

沙：是的，我認(rèn)為我們還有許多需要研究學(xué)習(xí)的地方。正如你在對(duì)話開(kāi)頭提到的，一個(gè)被廣泛研究的細(xì)胞死亡過(guò)程叫做凋亡。多年來(lái)，我們認(rèn)為這種過(guò)程足以解釋動(dòng)物發(fā)育期間發(fā)生的許多細(xì)胞死亡相關(guān)事件。

然而，在過(guò)去幾十年的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，可以完全從動(dòng)物的基因組中移除這個(gè)細(xì)胞死亡程序，而動(dòng)物仍然能夠正常生存。這意味著可能還有其他方式讓細(xì)胞死亡。一種方式可能是我提到過(guò)的連接細(xì)胞型死亡，但這可能并不是唯一的方式。因此，這個(gè)關(guān)于其他死亡程序的“黑箱”是一個(gè)非常有趣的方向，特別是如果我們希望將細(xì)胞死亡作為應(yīng)對(duì)疾病的重要角度。

另一個(gè)我們希望弄清楚的大問(wèn)題是：我提到在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，我們確切知道哪個(gè)細(xì)胞在何時(shí)會(huì)死亡。而在脊椎動(dòng)物中，我們并不知道。如果有兩個(gè)相鄰的人類細(xì)胞，為什么一個(gè)會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞死亡而另一個(gè)不會(huì)？我們對(duì)此完全不了解。

所以我認(rèn)為這變成了一個(gè)更大的問(wèn)題，涉及細(xì)胞如何響應(yīng)其環(huán)境。此時(shí)細(xì)胞死亡只是一個(gè)反應(yīng)的體現(xiàn)，但它仍然是一個(gè)非常迷人的問(wèn)題，目前完全沒(méi)有答案。

細(xì)胞生物學(xué)家沙伊·沙哈姆。? The Rockefeller University

斯：太棒了！這些方向非常令人振奮。最后，作為一個(gè)參與這項(xiàng)偉大事業(yè)的科學(xué)家，您的研究中是否有讓您特別感到快樂(lè)的地方？

沙：我熱愛(ài)發(fā)現(xiàn)新事物。我一直對(duì)發(fā)現(xiàn)別人未曾了解的新事物感興趣。從某種意義上說(shuō)，我所發(fā)現(xiàn)的具體細(xì)節(jié)甚至不是那么重要。因?yàn)橐坏┥钊胙芯考?xì)節(jié)，一切看起來(lái)都很有趣、令人興奮。只要有問(wèn)題可以探討，并且我能想象出解決的方法，這就會(huì)每天激勵(lì)我去工作。而這種激情至今未曾消失。

斯：我很理解這種感覺(jué)。我有時(shí)會(huì)告訴我的研究生，這個(gè)問(wèn)題是什么幾乎不重要，發(fā)現(xiàn)的過(guò)程本身就非常令人滿足。一旦深入研究，一切都會(huì)變得有趣。

沙：完全同意。這種感覺(jué)雖然少見(jiàn)，卻令人感到充實(shí)。

斯：弗朗西斯·克里克（Francis Crick）曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，與其研究一個(gè)瑣碎或無(wú)趣的問(wèn)題，不如去研究一個(gè)重要的問(wèn)題。這句話是否影響過(guò)您選擇的研究目標(biāo)？

沙：我經(jīng)常在決定下一個(gè)目標(biāo)時(shí)想到這句話。但老實(shí)說(shuō)，我認(rèn)為自己不具備決定什么是重要、什么是不重要的傲慢。科學(xué)一次次地證明了，那些看似不重要、邊緣化的發(fā)現(xiàn)，往往在幾十年后變得炙手可熱。這可能在生物學(xué)、物理學(xué)或數(shù)學(xué)中都是如此。因此，如果我局限于克里克建議的這個(gè)框架，可能會(huì)排除掉一些比我想象中更令人興奮的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。我想，即使我的想象力已經(jīng)不錯(cuò)，但也不足以預(yù)見(jiàn)未來(lái)的發(fā)展。

斯：您的回答讓我深受啟發(fā)。這種謙遜不僅是一種美德，從您描述的角度來(lái)看，它也可能是一種非常實(shí)際的態(tài)度。畢竟，我們真的無(wú)法預(yù)測(cè)未來(lái)。

這次對(duì)話非常精彩，我都可以和您聊一整天了。

沙：謝謝你，斯蒂芬。我非常享受這次交流。

參考文獻(xiàn)：

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[3]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30220571/

[4]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4981256/

[5]www.nature.com/scitable/topicpage/the-order-of-nucleotides-in-a-gene-6525806/

[6]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7644521/

文/Steven Strogatz

譯/gross

校對(duì)/tamiya2

原文/www.quantamagazine.org/how-is-cell-death-essential-to-life-20241205/

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