西京醫(yī)院完成腦死亡異種肝移植

醫(yī)殤小編按：

這醫(yī)學(xué)上的進(jìn)步真的是每一步都走的好艱難。

來源：人民日?qǐng)?bào)健康客戶端

“手術(shù)首次嘗試切除受者自身肝臟，利用豬肝替換人肝，觀察移植肝功能和患者生命體征變化。從結(jié)果來看，基因編輯豬肝臟在移植后早期有可能替代人類肝臟。”1月9日，中國科學(xué)院院士、西京醫(yī)院肝膽外科教授竇科峰告訴人民日?qǐng)?bào)健康客戶端記者，腦死亡 異種 肝移植 的目的是下一步可以在正常患者身上進(jìn)行異種肝移植，也是為了充分驗(yàn)證異種肝移植的安全性和有效性而進(jìn)行的過渡性質(zhì)的階段性研究。

1月7日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院異種移植臨床研究再次取得突破性進(jìn)展。由竇科峰院士領(lǐng)銜肝膽外科及全院十余個(gè)學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)，成功將基因編輯豬的肝臟原位植入到腦死亡患者體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)基因編輯豬肝臟對(duì)人體肝臟完全替代。

“肝臟是人體代謝中樞，調(diào)控解毒、凝血、蛋白合成和免疫等眾多生理生化功能，因此，相比于其他器官，異種肝移植的問題更為復(fù)雜，如異種肝移植除了面臨免疫排斥、種間感染等問題，生理兼容問題尤為突出，移植后更容易發(fā)生低白蛋白血癥、凝血功能異常等問題，出現(xiàn)血栓性微血管病、消耗性凝血等。”竇科峰院士介紹。

2024年3月10日，西京醫(yī)院曾成功將一只基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。“與這次移植案例相比，今年的腦死亡異種肝移植最大的不同是采用了原位全肝移植術(shù)式，原來采用的輔助肝移植方式，受者自身的肝臟還在，能夠一定程度上幫助維持循環(huán)、凝血狀態(tài)的穩(wěn)定，主要是觀察豬肝移植后的排斥反應(yīng)，而這次全肝移植切除了受者自身的肝臟，受者的代謝和生理功能維持完全由豬肝來支持，除了排斥反應(yīng)，更多是觀察移植豬肝的生理兼容性。”竇科峰院士告訴記者。

竇科峰院士表示，“目前，異種腎臟移植和異種心臟移植均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但是異種肝移植臨床研究尚未開展，相比于其他器官，異種肝移植的問題更為復(fù)雜。該次案例采用腦死亡原位全肝移植方式將異種肝移植研究向前推進(jìn)了一大步，從 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 轉(zhuǎn)向了亞臨床研究，對(duì)于推動(dòng)未來異種肝移植進(jìn)入臨床試驗(yàn)具有非常重要的意義，提供了重要理論依據(jù)與技術(shù)支撐。”

此次移植手術(shù)由肝膽外科竇科峰院士、陶開山教授主刀，肝膽外科楊詔旭副教授、王琳教授、楊雁靈教授等多位專家通力合作、接續(xù)完成。同時(shí)，麻醉科、外科手術(shù)室、實(shí)驗(yàn)外科、超聲科、腎臟內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科等十余個(gè)科室共同為手術(shù)保駕護(hù)航。

2022-2023年的兩起基因編輯的豬心臟移植到活人體內(nèi)的研究

2022 年 1 月 10 日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界首例活人成功植入基因修飾的豬心臟的手術(shù)，57 歲的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）接受了一顆經(jīng)過多重基因編輯的豬心臟以挽救生命。但不幸的是，同年 3 月 8 日，大衛(wèi)·貝內(nèi)特就因病情惡化而不幸去世，這顆轉(zhuǎn)基因豬心臟僅讓他的壽命延長了 2 個(gè)月。

2023 年 9 月 22 日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院宣布，一名 58 歲男性成為世界第二例接受基因修飾的豬心臟器官移植的病人，該移植手術(shù)于 9 月 20 日完成，患者在移植豬心臟后，可以自主呼吸，且該心臟能夠在沒有任何輔助設(shè)備幫助的情況下發(fā)揮功能。

這位名為 Lawrence Faucette 的 58 歲男性因心力衰竭而入院治療，但他由于存在血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，無法接受捐贈(zèng)的人類心臟進(jìn)行移植，F(xiàn)DA基于“同情使用”計(jì)劃，批準(zhǔn)了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性豬心臟異種器官移植手術(shù)。

然而，該患者于 10 月 30 日不幸去世，也就是在完成豬心臟移植移植手術(shù)后存活了約 40 天，未超過首例豬心臟移植患者的存活時(shí)間。

2025 年 1 月 8 日，研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human 的研究論文。該研究報(bào)告了關(guān)于世界第二例活人豬心臟異種移植的詳細(xì)分析。

研究團(tuán)隊(duì)將一顆基因編輯的豬心臟移植到了這名 58 歲的男性患者體內(nèi)，該豬心臟同樣來自 Revivicor 公司，提供這顆心臟的豬被編輯了 10 個(gè)基因——敲除了 3 個(gè)豬的基因，以消除豬細(xì)胞中的α-半乳糖苷寡糖，從而減輕人體免疫系統(tǒng)對(duì)豬心臟的嚴(yán)重排斥反應(yīng)，還敲除了一個(gè)控制豬心臟大小的基因，防止豬心臟體積過大，并敲入了 6 個(gè)人類基因，以提高人體免疫系統(tǒng)對(duì)豬心臟的接受度。

這名 58 歲的男性患者因缺血性心肌病導(dǎo)致了心力衰竭，且病情不斷惡化，但他由于存在血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的晚期心力衰竭治療條件，無法接受捐贈(zèng)的人類心臟進(jìn)行移植。

在接受基因修飾的豬心臟移植后，該患者還接受 Tegoprubart 治療，這是一種抗 CD40L 單克隆抗體，能夠抑制細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，創(chuàng)造更具耐受性的免疫環(huán)境。

豬心臟在移植到患者體內(nèi)后，在移植后的最初幾周內(nèi)具有良好的收縮和舒張功能。但隨后，這個(gè)豬心臟發(fā)生了快速進(jìn)展的舒張性心力衰竭、雙心室壁增厚，并最終幾乎完全喪失了收縮功能，因此，研究團(tuán)隊(duì)在移植后第 31 天給該患者啟動(dòng)了體外膜肺氧合（ECMO）。鑒于這些挫折，患者在 40 天后選擇轉(zhuǎn)為臨終關(guān)懷。