阿爾茨海默病（AD）診斷新標(biāo)準(zhǔn)！你以為的 “早期” 其實(shí)已經(jīng)晚了至少十年？

　　1A/2B 期才是逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵

　　90% 的人都搞錯(cuò)了階段！

　　引言：

　　“當(dāng)出現(xiàn)記憶力下降才就醫(yī)？晚了！2024年國(guó)際AD診斷新標(biāo)準(zhǔn)顛覆性定義：只有無(wú)癥狀的1A-2B期才是真正早期。

　　而市面熱議的‘AD新藥’實(shí)際上只是針對(duì)已有癥狀的3C-4D期患者，今天，我們就用最通俗的語(yǔ)言，扒開(kāi) AD 診斷的認(rèn)知誤區(qū)，帶你看懂這個(gè)能改變千萬(wàn)家庭命運(yùn)的 “時(shí)間密碼”。

　　一、劃重點(diǎn)！真正的 AD 早期，根本沒(méi)癥狀！

　　1. 舊標(biāo)準(zhǔn)有多坑？不癡呆 = 沒(méi)病，80% 患者確診時(shí)已到中晚期！

　　上世紀(jì) 80 年代的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)堪稱 “落后”：必須出現(xiàn)明顯癡呆癥狀，排除其他疾病后，才能臨床診斷 “可能的 AD”。更殘酷的是：要確定診斷只能靠死后尸檢看 “老年斑”。

　　這導(dǎo)致一個(gè)觸目驚心的現(xiàn)實(shí)：我國(guó) 80% 的 AD 患者就診時(shí)已到5D / 6D 期（中/重度癡呆期），連吃藥都難留住認(rèn)知下降的步伐。很多家屬直到老人不認(rèn)識(shí)家人、大小便失禁，才驚覺(jué) “這不是正常老化”，但此時(shí)大腦神經(jīng)元已損傷 80% 以上。

　　2. 2024 年顛覆性定義：1A/2B 期才是早期，沒(méi)癥狀≠?zèng)]病！

　　最新標(biāo)準(zhǔn)用 “生物標(biāo)記物” 打破了 “癥狀依賴”：

　　1A 期：大腦皮層出現(xiàn) β 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積（可通過(guò)分子影像Aβ PET 看到），但完全沒(méi)有任何認(rèn)知或行為異常；

　　2B 期：Aβ 沉積持續(xù)，可能出現(xiàn) “主觀認(rèn)知下降”（自己覺(jué)得記性差，但體檢查不出）或輕微行為改變，仍未達(dá)到臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)。

　　2024年美國(guó)AD協(xié)會(huì)工作組發(fā)布的《AD診斷與分期修訂標(biāo)準(zhǔn)》

　　劃重點(diǎn)：這兩個(gè)階段合稱為 “臨床前期”，才是 2024 年定義的 “真正早期”。而過(guò)去以為的 “早期”—— 比如 “輕度認(rèn)知障礙期（3C 期）”，其實(shí)已經(jīng)是疾病進(jìn)展的第三個(gè)階段（癡呆前期）了！

　　二、別被藥名騙了！侖卡奈單抗治的根本不是 “早期 AD”

　　1. 新藥說(shuō)明書藏著真相：針對(duì)的是 “有癥狀的最早期”

　　2023 年發(fā)表在《JAMA》的多納單抗研究，標(biāo)題寫著 “針對(duì)早期癥狀 AD”，但這里的 “早期癥狀” 指的是3C 期（輕度認(rèn)知障礙期）：患者已出現(xiàn)記憶力減退、做事丟三落四等可察覺(jué)的異常。

　　同理，侖卡奈單抗的適應(yīng)癥是 “輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆”（3C和4D 期），此時(shí)大腦不僅有 Aβ 沉積，還出現(xiàn)了 tau 蛋白纏結(jié)，神經(jīng)元損傷已進(jìn)入 “加速期”。

　　2. 為什么新藥不針對(duì) 1A/2B 期？不是不想，是技術(shù)剛跟上！

　　2011 年之前，我們甚至不知道 “無(wú)癥狀時(shí) AD 已潛伏”。直到分子影像技術(shù)（Aβ-PET）成熟，才實(shí)現(xiàn) “不尸檢就能看到老年斑”。2024 年新標(biāo)準(zhǔn)正是基于這一技術(shù)突破，將診斷窗口提前了 10-20 年。

　　一方面現(xiàn)有單抗藥研發(fā)時(shí)，臨床前期診斷技術(shù)尚未普及；另外一方面，那時(shí)的臨床前期患者很難找到，只能以 “出現(xiàn)癥狀” 為起點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

　　劃重點(diǎn)：不是藥物不想治更早階段，而是過(guò)去臨床實(shí)驗(yàn)很難找到 “早期”患者！

　　三、從 “死后確診” 到 “生前定性”：21 世紀(jì)的 AD 診斷有多牛？

　　1. 金標(biāo)準(zhǔn)變了！不用開(kāi)顱，抽血、拍片就能看 “老年斑”

　　過(guò)去確診 AD 只能靠尸檢，現(xiàn)在通過(guò)兩種技術(shù)即可 “活體定性”：

　　Aβ PET 顯像：給患者注射一種特殊藥物，它會(huì)與大腦中的不溶性 Aβ 結(jié)合，通過(guò) PET 掃描儀直接看到 “老年斑” 的分布和量；

　　血液 AD 標(biāo)記物檢測(cè)：抽血就能測(cè) Aβ42/40 比值、p-tau181 p-tau217、NfL、GFAP等指標(biāo)，尤其是血p-tau217，可以無(wú)創(chuàng)判斷大腦是否有 AD 病理改變。

　　2. 2024 年診斷表：一張圖看懂 “癥狀 + 標(biāo)記物” 分期結(jié)合如何診斷分析病情

　　新標(biāo)準(zhǔn)給出了 “對(duì)角線分析法”：

　　關(guān)鍵結(jié)論：只要核心1標(biāo)記物陽(yáng)性，無(wú)論有沒(méi)有癥狀，都屬于 AD 疾病進(jìn)程的一部分。

　　從下面的表格不難看出：1A 期患者若活得足夠長(zhǎng)，按照對(duì)角線上的病程早晚會(huì)走到4-6D癡呆期。所以，預(yù)防AD要趁早。

　　四、為什么說(shuō) “抓住 1A/2B 期是國(guó)策級(jí)大事”？一組數(shù)據(jù)嚇醒你

　　1. 推遲 5 年發(fā)病，2050 年 AD 癡呆患者能少一半！

　　2011 年美國(guó)國(guó)立老化研究院-AD協(xié)會(huì)（ NIA-AA）關(guān)于臨床前期AD的專家共識(shí)就提出：若能在臨床前期（1A/2B 期）干預(yù)，將疾病進(jìn)展推遲 5 年，到 2050 年全球 AD 癡呆患病人數(shù)可減少 57%。

　　這是什么概念？我國(guó)目前約有 1000 萬(wàn) AD 癡呆患者，據(jù)專家推算，預(yù)計(jì)到了2050年，如果不能采取有效干預(yù)措施，將會(huì)出現(xiàn)4000萬(wàn)AD癡呆患者。若按此推算，及時(shí)干預(yù)能避免近 2000 萬(wàn)人陷入癡呆，相當(dāng)于 “拯救” 2000 萬(wàn)個(gè)家庭免于照護(hù)困境。

　　2. 一級(jí)預(yù)防 + 二級(jí)預(yù)防，雙管齊下才是王道

　　一級(jí)預(yù)防（沒(méi)得病時(shí)）：控制《柳葉刀》提出的 14 大危險(xiǎn)因素（如高血壓、肥胖、抑郁等），可降低 45% 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；

　　二級(jí)預(yù)防（1A/2B 期）：通過(guò) Aβ-PET 或血液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AD病理后，盡早啟動(dòng)干預(yù)（如新藥+“吃動(dòng)用思睡”非藥物干預(yù)五字真言），才有可能阻止 tau 蛋白纏結(jié)和神經(jīng)細(xì)胞死亡，推遲臨床癥狀出現(xiàn)。

　　五、給醫(yī)生和家屬的最后提醒：現(xiàn)在該做什么？

　　對(duì)醫(yī)生：

　　別再用 “老標(biāo)準(zhǔn)” 耽誤患者！2024 年新標(biāo)準(zhǔn)要求：55 歲以上認(rèn)知正常人群，若有家族史或危險(xiǎn)因素，建議定期查血 AD 特異性標(biāo)記物，把 “臨床前期” 篩出來(lái)。

　　對(duì)普通人：

　　①破除誤區(qū)：別再說(shuō) “不癡呆就不是 AD”，記住 “1A/2B 期沒(méi)癥狀但已發(fā)病”；

　　②主動(dòng)篩查：父母或自己出現(xiàn) “忘性大”“反復(fù)問(wèn)同一個(gè)問(wèn)題”，別當(dāng) “老糊涂”，及時(shí)掛神經(jīng)內(nèi)科查血標(biāo)記物 ；

　　結(jié)尾：

　　從 “束手無(wú)策” 到 “可防可測(cè)”，AD 防治的革命已在 2024 年打響。記住：真正的早期不是 “剛忘事”，而是 “還沒(méi)忘事就干預(yù)”。

　　轉(zhuǎn)發(fā)這篇文章，讓更多人知道：AD 防治的 “黃金時(shí)間窗” 不在癥狀出現(xiàn)后，而在大腦悄悄 “長(zhǎng)斑塊” 的那些年。

　　搶占 1A/2B 期，就是搶占老人的尊嚴(yán)和家庭的未來(lái)。

　　參考文獻(xiàn)（可滑動(dòng)查看全部文獻(xiàn)）：

　　1.C.H. van Dyck, C. J. Swanson, P. Aisen, R. J. Bateman, C. Chen, M. Gee, M. Kanekiyo, D. Li, L. Reyderman, S. Cohen, L. Froelich, S. Katayama, M. Sabbagh, B. Vellas, D. Watson, S. Dhadda, M. Irizarry, L. D. Kramer, T. Iwatsubo, Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N. Engl. J. Med. 388, 9–21 (2023).

　　2.J. R. Sims, J. A. Zimmer, C. D. Evans, M. Lu, P. Ardayfio, J. D. Sparks, A. M. Wessels, S. Shcherbinin, H. Wang, E. S. Monkul Nery, E. C. Collins, P. Solomon, S. Salloway, L. G. Apostolova, O. Hansson, C. Ritchie, D. A. Brooks, M. Mintun, D. M. Skovronsky, Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. Jama 330, 512–527 (2023).

　　3.C. R. J. Jack, J. S. Andrews, T. G. Beach, T. Buracchio, B. Dunn, A. Graf, O. Hansson, C. Ho, W. Jagust, E. McDade, J. L. Molinuevo, O. C. Okonkwo, L. Pani, M. S. Rafii, P. Scheltens, E. Siemers, H. M. Snyder, R. Sperling, C. E. Teunissen, M. C. Carrillo, Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup.Alzheimers. Dement. (2024), doi:10.1002/alz.13859.

　　4.R. A. Sperling, P. S. Aisen, L. A. Beckett, D. A. Bennett, S. Craft, A. M. Fagan, T. Iwatsubo, C. R. Jack, J. Kaye, T. J. Montine, D. C. Park, E. M. Reiman, C. C. Rowe, E. Siemers, Y. Stern, K. Yaffe, M. C. Carrillo, B. Thies, M. Morrison-Bogorad, M. V. Wagster, C. H. Phelps, Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 7, 280–292 (2011).