這一步，載入創新藥史

這是中國藥企第一次率先引領某一創新療法的成藥性。

《柳葉刀》權威見證，科濟藥業全球首個在實體瘤中開展的CAR-T細胞治療隨機對照試驗（CT041-ST-01試驗）取得成功，確證舒瑞基奧侖賽（Claudin18.2 CAR-T）相較當前標準治療在延長PFS方面具有顯著優勢，疾病進展或死亡風險顯著降低63%，成功達成主要終點，OS亦顯示出明確臨床獲益，輸注患者死亡風險降低40%。

基于這一研究結果的支持，今日，科濟藥業宣布舒瑞基奧侖賽的上市申請（NDA）已獲NMPA受理，成為全球首個申報上市的實體瘤CAR-T產品，將載入創新藥史冊。

科濟藥業對Claudin18.2 CAR-T的臨床研發始于2017年，公司一直很低調，也一直被市場低估，直到中國生物科技資產出現重估浪潮，才一朝成名天下知。

科濟藥業在全球首家破解實體瘤CAR-T成藥難題，這也是中國創新藥一路快跑，從跟隨、并行升級到引領的標志之一。更多更大的突破接踵而至，科濟藥業將把實體瘤CAR-T推進至前線治療，探索潛在治愈的可能；首款通用型CAR-T產品也有望在5年內上市。

01

巨人般的成就

CT041-ST-01 II期試驗是全球首個針對實體瘤的CAR-T療法隨機對照臨床試驗，旨在評估Claudin18.2 CAR-T舒瑞基奧侖賽注射液相較研究者選擇治療（TPC），在既往治療失敗的晚期胃癌或胃食管結合部癌（G/GEJC）患者中的療效與安全性。

在全球范圍內，CT041-ST-01試驗是首次在實體瘤中將CAR-T細胞療法與當前標準治療進行頭對頭比較的確證性臨床試驗，其成功是中國創新藥研發領先全球的關鍵一步，一舉完成同步登頂三大頂尖學術舞臺的壯舉。CT041-ST-01試驗結果成為今年ASCO大會胃食管癌的口頭報告專場中唯一的一項中國研究，更引人矚目的是，研究全文正式發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》，并且在同日被選為Nature官網頭條。

舒瑞基奧侖賽治療胃癌隨機對照研究登上《柳葉刀》和Nature官網頭條

舒瑞基奧侖賽享有市場獨占期，將進一步推動CAR-T從小眾藥到大規模量產的進程。

2024年全球CAR-T細胞療法銷售總額約45億美元，在血液瘤領域初步放量。然而實體瘤更是CAR-T的主戰場，據WHO數據，2021年全球新發癌癥1975.8萬例，其中血液瘤新發患病例約130.5萬例，占比不到10%，剩下的90%皆為新發實體瘤患者。

國內胃癌新發30-50萬人/年，現存患者超200萬，市場規模為血液瘤10倍以上。與海外相比，我國胃癌患者突出特點是晚期胃癌占比較高，約30%～40%屬無法根治的晚期胃癌，即臨床Ⅳ期，這部分患者療效極差。

在當前晚期胃癌治療格局下，越來越多的患者在一線與二線治療中已暴露過抗PD-1/PD-L1及抗血管生成治療，在二線失敗后陷入無藥可醫的困境。

針對Claudin18.2陽性G/GEJC的抗體類或ADC藥物大部分仍處于試驗階段，且此類治療依舊包含化療成分或需要聯合化療，患者需反復住院用藥，可能發生藥物疊加毒性及長期周期性用藥的累積毒性。相比之下，患者接受舒瑞基奧侖賽治療，理論上僅需1-3次住院，常見不良事件主要集中在CAR-T輸注后早期，將極大緩解治療負擔，為患者回歸日常生活創造希望。

在患者“無藥可用”的臨床背景下，舒瑞基奧侖賽以突破性的長期生存獲益、以更寬泛的陽性標準覆蓋更大比例的患者人群，將有力填補晚期胃癌二線失敗后有效治療的空缺，有望成為晚期胃癌的新型標準治療。

國際頂刊集體背書+醫生群體高度認可，是舒瑞基奧侖賽商業化成功的底氣。

02

實際療效被低估

全員學習統計學，這是每逢重點臨床數據發布時出現的盛況，說明人人都不愿錯過創新藥崛起的歷史機遇，然而，科學事實與大眾直觀認知卻可能存在落差，今天我們來補上一課。

實體瘤患者在末線時身體狀況差、疾病負荷重，即使是CAR-T，療效也受限，PFS提升數月或實現翻倍，其實已起到“挽狂瀾于既倒，扶大廈之將傾”的作用，相對標準治療屬于關鍵性突破。

強者從不抱怨環境，舒瑞基奧侖賽實際療效被低估，在臨床試驗設計中處于不利條件，即使如此，其生存獲益仍遠超標準治療。

基線設計有何影響？

臨床研究中的“基線”是指研究對象在接受任何干預措施之前的狀態數據，作為后續評估的基準點?。CT041-ST-01 II期試驗為隨機對照試驗（RCT），與既往單臂試驗的核心區別在于基線選擇：單臂試驗以輸注前腫瘤負荷為基線，而RCT以入組時腫瘤負荷為基線。

基線如何影響療效評估？假設患者入組時腫瘤負荷為20，等待CAR-T制備期間（3周左右）進展至40，輸注后首次療效評估時降至30，腫瘤縮小25%，但是RCT以20（入組時腫瘤負荷）為基線，被判定為疾病進展，導致實際療效被低估，單臂試驗以40（輸注前腫瘤負荷）為基線，被判定為腫瘤緩解，可直觀體現出療效。RCT的基線設計對ORR、PFS和OS形成較大拖累。

這又引申出一個問題，為什么不把首次療效評估時間設得更長，讓患者獲得更大緩解？對照組（標準治療）中位PFS僅1-2個月，試驗組也對等設定為6-8周首次評估，若延長評估時間會導致對照組數據失真。

總之，Claudin18.2 CAR-T的RCT試驗與單臂試驗，以及ADC類藥物因基線設計或治療線數不同，數據不可直接對比。

RCT試驗中觀察到的“低估效應”受試者，首次療效評估時腫瘤較基線增大，后續隨訪提示腫瘤持續縮小；約50%的患者接受二次或三次輸注后能進一步觀察到病灶縮小或變化趨勢改善，首次療效評估為PD（疾病進展）的患者也將失去再次輸注的機會，進一步影響患者的PFS和OS。此外，患者對RCT試驗中可能隨機入組至對照組因而無法接受CAR-T治療存在明顯顧慮，入組意愿推遲，實際進入試驗時疾病狀態及耐受性相對更差。

基線特征有何影響？

CT041-ST-01試驗納入的是臨床實踐中最難治、最具挑戰的患者人群。既往晚期胃癌臨床試驗中，印戒細胞癌比例約15%-30%、Lauren分型的彌漫/混合型約20%-50%、腹膜轉移比例約19%-26%；本試驗人群顯示出更差的基線特征，具體表現為：印戒細胞癌比例高（約40-50%），Lauren彌漫型/混合型占比突出（約70%），轉移器官數量多，尤其是腹膜轉移比例極高（約60-70%），均為顯著影響患者生存的預后不良因素。

在這一疾病特征背景下，舒瑞基奧侖賽不僅較對照組顯示出兼備統計學和臨床意義的療效提升，與對照組藥物既往用于未經Claudin18.2選擇的全人群歷史數據亦具備明顯優勢。

“濾鏡”有何影響？

目前CAR-T在血液瘤末線都是采用單臂研究。FDA CBER新任主任Vinay Prasad質疑CAR-T血液瘤療法的臨床試驗設計，指出單臂試驗中排除制備失敗或病情惡化的患者，導致應答率虛高，若納入所有患者，結果可能顯著不同。

這就像一場考試，一部分考生沒交卷，最后卻只統計交卷者的成績，這樣得出的結果肯定會有偏差。臨床分析中排除未接受CAR-T輸注的患者，就像是給成績加了“濾鏡”，會夸大療效結果。

CT041-ST-01試驗是隨機對照，老老實實沒有任何濾鏡，臨床分析計算所有人群，由于試驗組有16例患者因疾病快速進展沒有接受輸注，影響到整體療效。在真實世界中，有可能提前單采和制備CAR-T，可以減少這部分患者的比例。

交叉治療有何影響？

CT041-ST-01試驗允許對照組患者在疾病進展后交叉接受CAR-T治療，體現出以患者獲益為出發點的人文關懷理念，但對照組接受CAR-T治療勢必會延長OS，從而拖累試驗組的獲益顯著性。

在試驗組16例患者未接受輸注、對照組20例患者后續接受CAR-T治療的挑戰下，在ITT（意向性治療）人群和mITT（實際用藥）人群中，試驗組死亡風險仍分別降低31%和40%。通過RPSFT模型校正交叉治療效應后，試驗組顯示出更為明顯的生存獲益，較對照組的中位OS延長2倍左右，在ITT人群和mITT人群中，死亡風險分別降低53%和63%。

將所有實際接受CAR-T治療的108例患者（包括試驗組的88例和對照組交叉治療的20例）進行合并分析，中位OS達9.17個月，而對照組未進行CAR-T輸注患者的中位OS僅3.98個月，從另一角度顯示出舒瑞基奧侖賽在真實臨床使用中可帶來明確的生存獲益。

03

挑戰早線治愈實體瘤

最后還有一個彩蛋。

CT041-ST-01試驗主要研究者北京大學腫瘤醫院沈琳教授與齊長松教授，在ASCO口頭報告中展示了額外隨訪5個月的更新數據，在ITT人群及mITT人群中試驗組的mOS進一步延長，較對照組分別延長了2.7個月及4.0個月，展現出舒瑞基奧侖賽對患者OS獲益的持久性與長期生存的巨大價值。

舒瑞基奧侖賽蘊藏著超越其他藥物類型的潛力，有望在早期或早治療中治愈實體瘤。

盡早且有效的治療手段是腫瘤患者延長生存、獲益最大化的重要環節。當前，舒瑞基奧侖賽治療晚期胃癌末線患者（三線及以上，約25%為四線，病情嚴重），仍顯示顯著生存獲益，療效遠超現有標準治療，若能將CAR-T療法在疾病早期或治療階段早期，在患者免疫功能與器官功能狀態更好的場景下應用，可能會獲得更大程度、更持久的獲益。

據此前發表的數據，在5例舒瑞基奧侖賽一線序貫治療的胃/食管胃結合部腺癌患者中，只有1例接受標準一線治療的患者獲得了客觀緩解，3例對標準一線治療無響應，1例無法耐受標準一線治療。而在序貫給予舒瑞基奧侖賽后，所有4例有靶病灶的患者腫瘤負荷均進一步縮小，達到了客觀緩解。從舒瑞基奧侖賽輸注開始計算的mPFS為15.2個月，mOS為16.4個月，其中2例患者在輸注舒瑞基奧侖賽后接受了轉化手術治療，OS已分別超過36.0個月和39.0個月，目前仍存活。

隨著治療階段的前移，舒瑞基奧侖賽有望通過更早干預重塑疾病進程，為患者爭取更長的生存獲益窗口，甚至探索潛在治愈潛力。舒瑞基奧侖賽正在中國開展針對胰腺癌輔助治療的Ib期臨床試驗，探索晚期胃癌一線治療后序貫CAR-T治療，以及術后輔助化療后的CAR-T鞏固治療，以期看到更多晚期患者獲得手術的機會，早期患者延長無復發時間、甚至是治愈的可能。

事實上，科濟藥業一直在探索CAR-T治愈實體瘤的可能，此前報道的經局部治療聯合CAR-T細胞輸注的2名晚期肝癌患者，至今都達到9年的無病生存。CAR-T這種通過基因工程改造T細胞，使其重新定向識別和清除腫瘤的技術能為PD-1/PDL-1抗體治療效果不佳的冷腫瘤帶去希望，更可能靶向清除手術后的殘留腫瘤細胞從而實現治愈 （PD-(L1)抗體在胃癌/肝癌輔助治療迄今沒有成功，使得目前胃癌術后輔助僅有化療，而肝癌術后輔助沒有標準治療）。

創新永不眠，醫藥創新沒有休息站或終點站，只有下一站，科濟藥業在實體瘤CAR-T積累的成功經驗，正在哺育下一代產品。針對實體瘤，科濟藥業還布局有一款通用型CAR-T候選產品KJ-C2114。

治愈癌癥，且兼顧可及性，這正是科濟奮斗的目標。

中國創新藥正在越來越多的領域成為領頭羊，以高效率的獨有稟賦，為患者帶來更大獲益。