復(fù)旦大學(xué)張文宏、陳明亮、曾玫聯(lián)合團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)表柳葉刀子刊！導(dǎo)致2024年中國(guó)百日咳大規(guī)模暴發(fā)的主要原因

2024年春夏，中國(guó)爆發(fā)了近年來(lái)罕見的大規(guī)模百日咳疫情，年發(fā)病率達(dá)34.03/10萬(wàn)，是2023年的12倍以上，嚴(yán)重打破了既往相對(duì)平穩(wěn)的流行趨勢(shì)。疫情波及多個(gè)省市，主要集中于兒童人群，部分地區(qū)成人病例顯著上升，提示疫苗保護(hù)力下降、病原體變異或監(jiān)測(cè)策略改變等多重因素可能參與其中。因此，迫切需要通過臨床與分子流行病學(xué)分析，系統(tǒng)評(píng)估此次疫情的驅(qū)動(dòng)機(jī)制和特征，為未來(lái)防控提供科學(xué)依據(jù)。

2025年7月，復(fù)旦大學(xué)張文宏團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)陳明亮團(tuán)隊(duì)和曾玫團(tuán)隊(duì)，在Lancet子刊在線發(fā)表題為“Waning immunity, prevailing non-vaccine type ptxP3 and macrolide-resistant strains in the 2024 pertussis outbreak in China: a multicentre cross-sectional descriptive study”的研究性論文。

研究證明免疫疫苗保護(hù)的減弱以及以多抗性MT28克隆為代表的非疫苗型pxtP3菌株的盛行，是導(dǎo)致2024年中國(guó)百日咳大規(guī)模暴發(fā)的主要原因。研究強(qiáng)調(diào)當(dāng)前迫切需要修訂國(guó)家百日咳疫苗接種策略，以及調(diào)整傳統(tǒng)的一線抗生素治療方案。對(duì)于4-6歲兒童進(jìn)行加強(qiáng)免疫接種，已成為控制此次百日咳疫情的緊迫措施。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)收集

本研究在2024年1月1日至9月30日期間，于中國(guó)五家地區(qū)哨點(diǎn)醫(yī)院開展，系統(tǒng)收集了百日咳PCR確診病例的流行病學(xué)、臨床及免疫接種信息。

該研究納入來(lái)自中國(guó)五地哨點(diǎn)醫(yī)院共14,874例PCR確診的百日咳病例，發(fā)病高峰集中在4–7月，4–10歲兒童占多數(shù)（74.3%）。近半數(shù)病例有疫苗接種史，其中90.7%為完全接種，突破性感染多見于7月齡以上兒童。828例住院病例中71.7%伴并發(fā)癥，重癥率和死亡率分別為5.7%和0.24%。家庭聚集性感染明顯，64%的家庭成員PCR陽(yáng)性。從1921份樣本中成功分離394株百日咳桿菌，99.7%對(duì)阿奇霉素耐藥，部分對(duì)SMZ-TMP敏感，對(duì)左氧氟沙星等四種抗生素普遍敏感。分離株主要為ptxP3/AgST4型、ST-2型、MT28-上海克隆株，PRN缺失率達(dá)23.4%，提示該流行株具有明顯耐藥性及抗原漂移特征。

百日咳病例的流行病學(xué)特征

2024年1月1日至9月30日，中國(guó)五家哨點(diǎn)醫(yī)院共報(bào)告14,874例PCR確診的百日咳病例，主要集中在華東地區(qū)的上海（9562例）和安徽（4139例），呈現(xiàn)春季上升、4–7月高峰的季節(jié)性趨勢(shì)；而華南及內(nèi)蒙古地區(qū)病例相對(duì)較少，且流行峰值時(shí)間不同。

圖1. 各省/市PCR確診病例分布，分離株數(shù)量屬于MT28克隆型、prn缺陷型和ptxP3型

患者中4–10歲兒童占比最高（74.3%），其中5–7歲患兒最多（占46.0%）。各地病例的年齡分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。嬰兒病例比例在海南最高（44.4%），上海最低（4.4%）；

圖2. 按日歷月以及按年齡劃分的PCR確診病例分布

學(xué)齡兒童和青少年病例則在內(nèi)蒙古和上海比例較高。整體流行病學(xué)特征提示本輪百日咳疫情主要集中于學(xué)齡期兒童，且區(qū)域間在年齡分布和季節(jié)性流行方面存在顯著差異。

百日咳個(gè)案的疫苗接種情況

在報(bào)告的百日咳病例中，有48.7%（7238例）提供了疫苗接種信息。其中90.7%（6563例）為完全接種；部分接種者占3.4%，未接種者占5.9%。突破性感染主要出現(xiàn)在7月齡及以上的已完全接種兒童中。5–6月齡嬰兒中約6.0%完成接種，7–35月齡兒童中完全接種率為70.7%–95%，3–17歲兒童中幾乎全部（近99%）已完全接種。

百日咳病例的臨床特點(diǎn)

疾病嚴(yán)重程度與年齡密切相關(guān)，呈現(xiàn)出隨年齡增長(zhǎng)而減輕的趨勢(shì)。住院病例中0–2月齡嬰兒病情最重。住院病例中71.7%存在并發(fā)癥，以肺炎最常見（69.7%）。多數(shù)住院患者已在入院前接受抗菌治療，入院后多使用TMP-SMX（70.9%）和頭孢哌酮/舒巴坦（56.0%）等藥物。臨床表現(xiàn)中典型陣發(fā)性咳嗽（91.4%）最常見，嬰幼兒更易出現(xiàn)發(fā)紺（20.9%）和呼吸暫停（9.1%）。血液檢查顯示26.1%存在白細(xì)胞增多，其中0–2月齡組最明顯（37.9%），重度增高者以嬰兒為主。

重癥百日咳病例的臨床特點(diǎn)

共有47例0–4歲重癥百日咳患兒進(jìn)入ICU治療，其中68.1%為0–2月齡嬰兒，93.6%未接種疫苗。臨床表現(xiàn)以陣發(fā)性咳嗽（97.9%）、發(fā)紺（76.6%）、咳后嘔吐和發(fā)熱（均為44.7%）為主。63.8%存在白細(xì)胞增多，93.6%合并肺炎，12.8%并發(fā)腦病或因高白細(xì)胞引發(fā)肺動(dòng)脈高壓。42.6%需呼吸機(jī)支持，8.5%接受換血治療。住院前多數(shù)患兒使用頭孢或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，入院后仍以大環(huán)內(nèi)酯、頭孢哌酮/舒巴坦、TMP-SMX為主。

抗菌藥物敏感試驗(yàn)

在1921份鼻咽拭子中共分離出394株百日咳鮑特菌（B. pertussis），其中309株來(lái)自PCR陽(yáng)性患兒，85株來(lái)自其家庭成員。安徽（186株）和上海（166株）為主要來(lái)源，除1株外，其余393株對(duì)阿奇霉素表現(xiàn)出高水平耐藥（MIC 16–256 μg/ml），耐藥機(jī)制均為23S rRNA基因A2047G突變（等位基因13）。48.0%的菌株對(duì)TMP-SMX敏感，所有菌株對(duì)左氧氟沙星、多西環(huán)素、頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦敏感。未檢測(cè)到其他抗藥基因，也未發(fā)現(xiàn)FhaB缺失菌株。

疫苗抗原基因分析

394株百日咳鮑特菌中，99.7%為BPagST4型。prn全基因序列分析顯示，23.4%（92株）為PRN缺失株，其中絕大多數(shù)（95.7%）因IS481插入導(dǎo)致；主要插入位點(diǎn)為239–240位點(diǎn)。PRN缺失菌株在不同地區(qū)的檢出率不一，內(nèi)蒙古最高（66.7%），海南未檢出。prn-150為主要等位基因，占比75.4%。

圖3. 基于SNP的2018-2024年百日咳分離株系統(tǒng)發(fā)育分析

百日咳分離株基因分型及系統(tǒng)發(fā)育分析

所有菌株均屬于MLST分型的ST-2型，其中99.7%攜帶bscI（BP2249）等位基因2。三種MLVA型中，99.5%（392/394）為攜帶ptxP3的MT28型。SNP系統(tǒng)發(fā)育分析顯示菌株分為ptxP1和ptxP3兩個(gè)分支，其中2024年幾乎全部為ptxP3分支中的“MT28-上海克隆”（99.5%，392/394），其特征為ptxP3、AgST4、23S rRNA-13突變（耐紅霉素）以及prn-150。該克隆進(jìn)一步分為六個(gè)亞群（I至VI），每個(gè)亞群均具有特異性SNP，其中III亞群由prn缺失株構(gòu)成，缺失原因?yàn)镮S481插入prn-150位點(diǎn)。

百日咳無(wú)性系在家庭中的傳播

在630個(gè)有PCR確診百日咳患兒的家庭中，共收集了908份家庭接觸者的鼻咽拭子樣本，患者及至少一名家庭成員均檢測(cè)出百日咳桿菌陽(yáng)性。家庭傳播陽(yáng)性率在各地差異明顯，安徽和福建分別達(dá)78.2%與77.8%。在50對(duì)來(lái)自同一家族的菌株中，有86%（43對(duì)）屬于相同分支，SNP差異在0–7之間，其中32對(duì)完全相同（0 SNP）；其余14%（7對(duì)）來(lái)自不同分支，SNP差異為5–11個(gè)，提示大部分家庭傳播源為同一菌株。

綜上所述，，該研究共分析了2024年百日咳疫情中630個(gè)確診患兒家庭的接觸者情況，發(fā)現(xiàn)64%的家庭中至少有一位成員也感染了百日咳桿菌，提示家庭內(nèi)傳播非常普遍。通過對(duì)50對(duì)家庭內(nèi)分離菌株進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其中86%的菌株對(duì)為相同克隆、SNP差異極小（0–7個(gè)），進(jìn)一步支持了百日咳在家庭中由同一源菌株傳播的證據(jù)。這表明家庭是百日咳傳播和持續(xù)流行的關(guān)鍵場(chǎng)所，防控措施應(yīng)特別重視對(duì)家庭密切接觸者的早期篩查與干預(yù)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2025.101628

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