聚焦細(xì)胞凋亡三十載，亞盛醫(yī)藥迎“價(jià)值躍遷”

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

千呼萬喚始出來，亞盛醫(yī)藥的第二顆“重磅炸彈”利生妥（通用名：利沙托克拉；研發(fā)代碼：APG-2575）終于落地。

7月10日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑利生妥獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，用于既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。至此，利生妥成為國內(nèi)首款獲批的國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，也是全球第二款上市的Bcl-2抑制劑。

受限于極高的技術(shù)門檻，自維奈克拉2016年4月獲批后，全球患者用近十年時間才等來了第二款Bcl-2抑制劑。諸多大藥企折戟沉沙的情況下，為何亞盛醫(yī)藥能夠?qū)崿F(xiàn)突破？這背后的原因正是深耕細(xì)胞凋亡賽道二十載所引發(fā)的“進(jìn)化”。

01

二十年，Bcl-2靶點(diǎn)三款藥

從最早的管線AT-101算起，亞盛醫(yī)藥核心團(tuán)隊(duì)已經(jīng)深耕細(xì)胞凋亡賽道超二十年的時間。

在亞盛醫(yī)藥創(chuàng)立之前的2001年，密歇根大學(xué)就向世界知識產(chǎn)權(quán)組織提交了Bcl-2抑制劑AT-101的專利申請，而密歇根大學(xué)教授楊大俊博士與王少萌博士正是專利發(fā)明人。在當(dāng)時來說，AT-101就相當(dāng)于一款來自于未來的產(chǎn)品，因此楊大俊博士與王少萌博士在2003年成立了Ascenta Therapeutics（亞生生物），旨在實(shí)現(xiàn)AT-101的產(chǎn)業(yè)化落地。

圖：AT-101專利信息

亞生生物成立的第二年，AT-101就獲得了FDA的臨床批件，成功進(jìn)入臨床階段，比維奈克拉早了7年時間。憑借前沿洞察力與行業(yè)知名度，亞生生物很快就吸引了眾多風(fēng)險(xiǎn)投資家的目光，連續(xù)獲得了多筆融資，A-C輪累計(jì)融資8550 萬美元，并順利將AT-101推進(jìn)至臨床 II 期階段。無論是產(chǎn)品開發(fā)能力還是市場融資能力，亞生生物都展現(xiàn)出成為一流創(chuàng)業(yè)公司的潛力。2005年，亞生生物中國研發(fā)中心在上海成立。

生活總會不經(jīng)意的開起玩笑。就在亞生生物發(fā)展一帆風(fēng)順，并計(jì)劃啟動IPO上市之際，全球金融危機(jī)在2009年突然爆發(fā)。當(dāng)整個市場漸入寒冬，受影響最大的當(dāng)屬高度依賴市場融資的創(chuàng)新藥企，再加上AT-101臨床的 II期數(shù)據(jù)不及預(yù)期，內(nèi)憂外患導(dǎo)致亞生生物IPO失敗，其瞬間走到了毀滅的邊緣。

如果沒有當(dāng)年的全球金融危機(jī)，那么亞生生物的前途將是不可限量的。即使是公司最危急的時刻，亞生生物還是與賽諾菲在2010年6月達(dá)成合作，后者獲得了前者幾種正在研究中的早期細(xì)胞凋亡藥物。這些藥物通過消除MDM2蛋白以恢復(fù)p53蛋白的腫瘤抑制功能，以此實(shí)現(xiàn)癌癥治療的目的，這可以看作是王少萌博士團(tuán)隊(duì)早期對MDM2-p53靶點(diǎn)的嘗試。為了獲得這些早期藥物，賽諾菲支付了可觀的預(yù)付款，后續(xù)開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑款更是高達(dá)3.98億美元。

可現(xiàn)實(shí)是沒有如果，亞生生物最終還是決定關(guān)閉潛力無限的上海研發(fā)中心，這時楊大俊博士、王少萌博士選擇接手上海研發(fā)中心，并在此基礎(chǔ)上成立了亞盛醫(yī)藥。2010年2月，三生制藥雪中送炭的投資了300萬美元；2010年12月，亞生生物將核心管線授權(quán)給了亞盛醫(yī)藥，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡療法的產(chǎn)業(yè)延續(xù)。

AT-101的失利并沒有打擊亞盛醫(yī)藥的信心，而是激發(fā)公司總結(jié)經(jīng)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的迭代。為了攻克Bcl-2靶點(diǎn)，亞盛醫(yī)藥又做了長時間的迭代研究，僅實(shí)驗(yàn)室的先導(dǎo)化合物和各種優(yōu)化的小分子化合物就做了成千上萬，關(guān)于Bcl-2的專利和文章更是絕對全球領(lǐng)先。

繼AT-101之后，亞盛醫(yī)藥又開發(fā)了兩款Bcl-2產(chǎn)品，分別是靶向Bcl-2 / Bcl-xl 的雙重抑制劑APG-1252、靶向Bcl-2的選擇性抑制劑利生妥。

具體來看，APG-1252選擇性抑制 Bcl-2和Bcl-xL 蛋白，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡機(jī)制的修復(fù)，有望在實(shí)體瘤和血液腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮作用。尤其是APG-1252展現(xiàn)了聯(lián)合奧希替尼治療攜EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的潛力，有望解決第三代EGFR抑制劑的耐藥性問題，填補(bǔ)巨大的臨床空白。

利生妥則已經(jīng)于2025年7月10日獲批上市，成為中國首款自主研發(fā)、全球第二款Bcl-2抑制劑。在艾伯維維奈克拉（Venclexta）2024年銷售額突破25億美元的情況下，利生妥的商業(yè)化預(yù)期值得期待。

Bcl-2靶點(diǎn)極難的成藥性曾讓亞盛醫(yī)藥吃盡苦頭，但同時也成為天然的技術(shù)壁壘。作為這一靶點(diǎn)最早的布局者，亞盛醫(yī)藥靠“三十年，三款藥”的堅(jiān)持，用一次又一次的失敗才最終看到了“勝利的大門”。

02

更具Best-in-class潛力

盡管利生妥才剛剛上市，但它卻并不是維奈克拉的單純替代。此前，中國尚未有Bcl-2抑制劑獲批用于治療CLL/SLL，利生妥的獲批上市填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的治療空白，為國內(nèi)患者帶來新的治療希望。

同時，利生妥的全部價(jià)值遠(yuǎn)不止于此。在CLL治療領(lǐng)域，BTK抑制劑與BCL-2抑制劑聯(lián)用已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢，協(xié)同增效的同時，還可以延緩耐藥。與BKT抑制劑聯(lián)用，同樣是利生妥的布局方向。

2024年的ASH年會上，亞盛醫(yī)藥展示了利生妥聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治 （TN）、復(fù)發(fā)/難治性（R/R）的CLL/SLL患者的研究數(shù)據(jù)，在既往接受過維奈克拉治療的患者中，ORR為85.7%；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。

這些數(shù)據(jù)能夠充分說明，利生妥做到了維奈克拉所不能做到的，其聯(lián)用BTK抑制劑具備顛覆CLL現(xiàn)有治療格局的潛力。

此外，今年6月16日，艾伯維遺憾的宣布，維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床未能達(dá)到主要終點(diǎn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合阿扎胞苷治療相比，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷并未顯著提高患者的總生存期（OS）。維奈克拉折戟HR-MDS后，目前同類競品在此適應(yīng)癥處于3期臨床階段的僅剩下亞盛醫(yī)藥的利生妥。

這并不是維奈克拉第一個全球3期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的失敗。在另一多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥上，維奈克拉已經(jīng)接連失敗了兩次，這再次向市場證明Bcl-2抑制劑亟需更多有潛力的后起之秀。

與之相對，亞盛醫(yī)藥在去年12月舉辦的第66屆美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）年會上，以壁報(bào)展示形式更新了公司自主研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑利生妥聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的安全性和有效性的隨訪數(shù)據(jù)。

圖：利生妥聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS數(shù)據(jù)，來源：公司財(cái)報(bào)

臨床數(shù)據(jù)表明，利生妥聯(lián)合阿扎胞苷在高危初治或復(fù)發(fā)的MDS患者治療中具有重要作用。該聯(lián)合治療呈現(xiàn)良好的有效性和耐受性，60天死亡率為0，需要利生妥減量的患者少，感染率低，支持該聯(lián)合治療在高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者的進(jìn)一步臨床開發(fā)。

隨著有重磅炸彈藥物潛力的利生妥步入商業(yè)化階段，來到新起點(diǎn)的亞盛醫(yī)藥在近期全面加強(qiáng)了全球財(cái)務(wù)管理和戰(zhàn)略發(fā)展能力，任命Veet Misra博士為首席財(cái)務(wù)官，黃智先生為全球企業(yè)發(fā)展&財(cái)務(wù)高級副總裁。

Misra博士擁有20多年的投資銀行從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，加入亞盛醫(yī)藥之前，他在知名金融公司Cantor Fitzgerald擔(dān)任醫(yī)療健康投行部董事總經(jīng)理，負(fù)責(zé)生物制藥領(lǐng)域業(yè)務(wù)；黃智先生則更引起國內(nèi)業(yè)界關(guān)注，作為前百濟(jì)神州高管（曾擔(dān)任百濟(jì)神州大中華區(qū)和亞太區(qū)首席財(cái)務(wù)官、全球技術(shù)運(yùn)營和全球商業(yè)財(cái)務(wù)負(fù)責(zé)人），他擁有20多年的全球跨國企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)，后續(xù)與發(fā)展新階段的亞盛會產(chǎn)生如何的化學(xué)反應(yīng)，令人期待。

兩位得力干將的加入，不僅將為亞盛醫(yī)藥的國際化水平與企業(yè)發(fā)展提升注入新動能，亦顯示出亞盛醫(yī)藥管理層著眼全球的雄心壯志。

03

潛在的“王炸”

維奈克拉帶火了 Bcl-2靶點(diǎn)，但若從整個細(xì)胞凋亡賽道角度衡量，Bcl-2其實(shí)僅是冰山一角。王少萌博士團(tuán)隊(duì)所長期聚焦的MDM2-p53靶點(diǎn)，或是細(xì)胞凋亡賽道的潛在“王炸”。

日前，知名藥物化學(xué)家密歇根大學(xué)王少萌團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威藥物化學(xué)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了一篇題為“MD-4251：一類FIC口服MDM2-p53降解劑，單劑量給藥即可誘導(dǎo)腫瘤完全消退”的研究論文。該研究中的MD-4251正是一種基于PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)的新型口服MDM2-p53降解劑，通過誘導(dǎo)MDM2蛋白的降解，激活p53信號通路，并在單劑量給藥的情況下實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全消退。

這一成果不僅為癌癥治療提供了新的策略，也為口服蛋白降解劑的開發(fā)提供了重要參考，更有望實(shí)現(xiàn)TP53基因史詩級的跨越。

作為人類最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因之一，TP53始終是業(yè)界研發(fā)的焦點(diǎn)。?2017年時，Nature雜志曾發(fā)表過一項(xiàng)研發(fā)趨勢統(tǒng)計(jì)，TP53基因以絕對優(yōu)勢成為過去幾十年中最熱門的基因研究課題，已有超12萬篇關(guān)于該基因的論文發(fā)表。然而，熱度如此之高的基因，業(yè)界卻始終無法將其研發(fā)成藥物，這無疑是一種巨大的遺憾。

TP53能編碼形成p53蛋白，在DNA損傷等應(yīng)激條件下激活相關(guān)通路，阻止細(xì)胞癌變。在大約50%的人類癌癥中，TP53基因發(fā)生突變，導(dǎo)致其腫瘤抑制功能喪失。在另一半癌癥中，盡管p53保持野生型狀態(tài)，但其功能常卻被MDM2蛋白抑制，從而喪失腫瘤抑制能力。如果能夠抑制劑阻斷MDM2-p53間的結(jié)合，就有望實(shí)現(xiàn)堪比PD-1的歷史級突破。

然而，盡管原理十分清晰，但MDM2-p53抑制劑的研發(fā)卻遭遇難題。由于p53蛋白功能相當(dāng)復(fù)雜，因此導(dǎo)致使用藥物恢復(fù)p53作用面臨著巨大的挑戰(zhàn)。過往的臨床中，使用MDM2-p53抑制劑治療時，往往會在治療壓力下，誘使TP53基因產(chǎn)生突變，從而導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生了新的耐藥性。

為了克服這些限制，王少萌博士提出了利用PROTAC技術(shù)誘導(dǎo)MDM2降解的新策略。不同于傳統(tǒng)小分子抑制劑所采用“占位驅(qū)動”的作用原理，PROTAC平臺采用的則是“事件驅(qū)動”原理，可直接誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白降解，之后降解劑可不斷循環(huán)利用，而無需與某個目標(biāo)蛋白保持長時間的結(jié)合，從而避免了傳統(tǒng)抑制劑的局限性。

目前，這款代表PROTAC技術(shù)前沿的開創(chuàng)性產(chǎn)品，已經(jīng)確定將會授權(quán)給亞盛醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化落地，這無疑將進(jìn)一步強(qiáng)化亞盛醫(yī)藥在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的核心競爭力，讓亞盛醫(yī)藥擁有了PROTAC平臺能力，甚至有望激活神奇的“合成致死”效應(yīng)。

連美國都沒有攻克的難題，亞盛醫(yī)藥為什么敢涉足？這背后正是亞盛醫(yī)藥“三十年如一日”的堅(jiān)持。走正確的路，遠(yuǎn)比走得更快更加重要。唯有將勇氣與耐心交給時間，時間才會給出驚喜的答案，這其中絕沒有捷徑。

04

“價(jià)值躍遷”時刻

醫(yī)藥研發(fā)需要長期主義，但卻鮮有人能夠真正理解其中的奧義。

所謂堅(jiān)持，并不是一根筋的死磕某一管線，而是必須學(xué)會與時俱進(jìn)的實(shí)現(xiàn)技術(shù)迭代。長期主義并不代表不會失敗，而是學(xué)會如何在失敗中吸取教訓(xùn)，并總結(jié)出新的迭代方案。

在創(chuàng)立初期，亞盛醫(yī)藥曾面臨極大的經(jīng)營壓力。但公司并沒有放棄細(xì)胞凋亡這一核心理念，而是嘗試通過技術(shù)外包的方式積蓄力量，這部分收入與政府補(bǔ)貼、天使輪投資一起共同構(gòu)成了早期的資金來源。獲得啟動資金后，亞盛醫(yī)藥依然聚焦Bcl-2靶點(diǎn)研發(fā)，并最終迭代出具備顛覆潛力的利生妥。

以時間跨度看，利生妥在2018年才進(jìn)入臨床，絕對算是一個新分子。但其卻在臨床中展現(xiàn)出極快的推進(jìn)速度，如今已經(jīng)正式獲批上市。從表面看，這是利生妥分子設(shè)計(jì)的足夠優(yōu)秀，但更深層次卻是亞盛醫(yī)藥在細(xì)胞凋亡賽道近30年的持續(xù)堅(jiān)持。

利生妥獲批上市后，亞盛醫(yī)藥有望迎來“價(jià)值躍遷”時刻。年初至今，亞盛醫(yī)藥股價(jià)大漲70%，這背后正是市場對于利生妥上市預(yù)期的期待。

隨著利生妥的獲批，以及MDM2-p53靶點(diǎn)的進(jìn)一步突破，亞盛醫(yī)藥長期深耕的細(xì)胞凋亡賽道的價(jià)值也將得到全面升維，暗藏?zé)o限的可能，而利生妥的獲批正是一切可能的源點(diǎn)。

這個世界就是一場賽跑，很多人以為比拼的是速度，但實(shí)際上拼的卻是堅(jiān)持。亞盛醫(yī)藥用二十年的堅(jiān)持向市場證明：堅(jiān)持行走在正確的道路上，遠(yuǎn)比跑在錯誤道路上更快抵達(dá)終點(diǎn)。

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