自免新戰(zhàn)場！當(dāng)單抗“卷”無可卷，雙抗是否是另一條路？

在腫瘤領(lǐng)域，雙抗早已殺的是紅海一片，而刀光劍影早已經(jīng)蔓延到另一個千億級市場--自身免疫疾病。

長久以來，從阿達木單抗到度普利尤單抗，單靶點抗體藥物著自免江湖。

然而，在自免領(lǐng)域的臨床上依然存在著大量未被滿足的需求。比如難治性患者的應(yīng)答率低、長期用藥的耐藥性、以及單一靶點機制無法兼顧復(fù)雜的病理邏輯等。

于是，藥企們開始將目光轉(zhuǎn)向雙抗。

不同于腫瘤雙抗常見的TCE把T細胞和腫瘤細胞強行拉郎配的邏輯，自免雙抗通過靶向兩個治療靶點，通過雙重阻斷、協(xié)同增效的方法論，正在給自免的治療帶來大號的武器。

從原理上看，這樣的邏輯和B細胞清除療法還是大有不同的，詳細請看下文拆解。

01 為什么自免急需“雙抗”？

自免疾病的本質(zhì)是免疫系統(tǒng)內(nèi)部的“內(nèi)戰(zhàn)”，致病機制往往不是單一通路，而是復(fù)雜的免疫通路網(wǎng)絡(luò)狀。

這些復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)通路具有冗余性，阻斷了通路A，免疫系統(tǒng)可能會激活通路B來繼續(xù)產(chǎn)生炎癥，這是單抗耐藥的重要原因之一。

另外，自免疾病還有異質(zhì)性特點，同一疾病（如紅斑狼瘡），在不同患者、甚至同一患者的不同階段，驅(qū)動因子都可能不同。

在臨床實際治療中，對藥物功能的需求也是多維的。比如在炎癥性腸病（IBD）中，不僅需要抗炎，還需要抗纖維化、修復(fù)粘膜。單靶點的藥物就有點顧此失彼，滿足不了要求了。

自免雙抗的核心邏輯并非簡單的多一個靶點，而是要基于機制互補。用一個藥物分子，同時封鎖兩條關(guān)鍵路徑，或者在阻斷炎癥的同時啟動修復(fù)機制。

02 血淚：簡單的“強強聯(lián)合”行不通

雙抗研發(fā)初期，許多人認為將兩個“藥王”靶點拼在一起就能天下無敵。

最典型的嘗試便是 TNF-α（）與 IL-17（） 的組合。這兩個靶點分別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病的基石。

理論上，雙重阻斷應(yīng)該療效爆表，但現(xiàn)實卻潑了一盆冷水。全球范圍內(nèi)，多個針對這一靶點組合的雙抗項目折戟沉沙或止步不前。

最大的問題是安全性，同時強力壓制兩大核心的細胞因子。雖然大大減少了自免相關(guān)的炎癥，但同時極大地削弱了抗感染能力，增加了嚴重感染的風(fēng)險。

藥物的開發(fā)講究個風(fēng)險收益比。當(dāng)單抗療效已經(jīng)很好，雙抗帶來的微小療效提升，不足以抵消成本和風(fēng)險的增加，自然這條路就走不通了。雙抗不是簡單的加法運算，盲目堆砌強效因子只會帶來不可承受的毒性。

03 破局：三大“黃金組合”浮出水面

經(jīng)歷了早期野蠻生長后，業(yè)界開始轉(zhuǎn)向更理性的機制設(shè)計。目前，三個主要的研發(fā)方向正在引領(lǐng)潮流。

1. B細胞雙殺：APRIL x BAFF

這是目前邏輯最通順、確定性最高的賽道，主要適應(yīng)癥是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、IgA腎病等B細胞驅(qū)動的疾病。

在功能上，BAFF (BLyS)負責(zé)B細胞存活和漿細胞的抗體類別轉(zhuǎn)化，而APRIL負責(zé)B細胞和漿細胞的存活，兩者共同促進B細胞分泌自身抗體。

泰它西普（RC18）已 成功 驗證這一邏輯，同時切斷B細胞的“糧草”（存活）和“變身”（分化），才能實現(xiàn)對異常自身抗體的深度清除。

相比單獨阻斷BAFF（如貝利尤單抗），雙靶點阻斷展現(xiàn)了更優(yōu)的起效速度和療效。目前，全球多家MNC正在這一賽道密集布局，不僅比拼療效，還在比拼分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和給藥便利性。

2. 腸道新戰(zhàn)事：TL1A + X

關(guān)于TL1A這個靶點我們寫過《》它獨特之處在于不僅促炎，還直接參與纖維化過程。常見的靶點組合是將TL1A與IL-23或整合素（Integrin）結(jié)合。

結(jié)合IL-23，可以同時阻斷Th1和Th17兩大炎癥通路。結(jié)合Integrin就可以實現(xiàn)一邊抗炎抗纖維化，一邊阻止淋巴細胞向腸道“歸巢”。

無論和誰組雙抗，目的還是解決IBD治療中最大的痛點——粘膜愈合率低和腸道狹窄，是真正基于病理互補性的理性設(shè)計。

3. 皮膚科的精細化戰(zhàn)爭：IL-13/IL-31/TSLP

在皮膚領(lǐng)域，度普利尤單抗（IL-4Rα）雖強，但仍有部分患者面臨“皮損好了但還是很癢”的困境。于是針對癢覺因子IL-31和上游開關(guān)TSLP的雙抗組合應(yīng)運而生。

IL-13 x IL-31可以實現(xiàn)一邊治皮損（IL-13），一邊強力止癢（IL-31）的效果，直接提升患者生活質(zhì)量。

IL-13 x TSLP的組合是對炎癥級聯(lián)反應(yīng)進行“首尾夾擊”，試圖突破現(xiàn)有療法的療效天花板。

總之，自免雙抗的研發(fā)，正從早期“樂高式拼接”走向“精細化設(shè)計”。未來的勝出者，一定屬于那些能夠回答以下個問題的藥物：

兩個靶點在一起，是否真的產(chǎn)生了1+1＞2的生物學(xué)效應(yīng)？是否在提高療效的同時，守住了免疫抑制的安全底線？相比于現(xiàn)有的、廉價的單抗標(biāo)準療法，是否提供了不可替代的臨床價值？

當(dāng)單抗的紅利逐漸吃盡，雙抗正在開啟自免藥物研發(fā)的下半場。

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