巨頭被“公開處刑”，FDA“改革”風暴襲來！

FDA兩大改革風暴襲來，海外頭部CDMO被波及，中國CDMO如何接招？

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風暴一：大規模“揭蓋”，首家CDMO被“公開處刑”

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近日，美國FDA打破數十年慣例，首次大規模向公眾開放了超過200封完整的CRL“完整回復函”，涉及禮來、再生元、吉利德等行業巨頭。FDA近年持續推動“透明化”改革，此次公開CRL是繼公開警告信、483表格后又一舉措，旨在構建“陽光監管”生態。

CRL是FDA在完成對新藥上市申請的審評后，認定其因存在某些缺陷而暫時不能被批準時，向申請企業發出的官方信函。這些缺陷通常涉及安全性或有效性問題、生產缺陷和生物等效性問題等，機構信函列出了申辦方的不足之處，有時還包括解決問題的建議。

對制藥企業而言，收到CRL往往意味著重大挫折。

小型生物技術公司可能因此股價暴跌甚至面臨生存危機；

大型藥企的重要產品線推進計劃也會受阻。

一次CRL可能意味著平均10-12個月的研發延遲，以及數千萬甚至上億美元的額外支出和機會成本損失。

當然也有像2023年6月再生元升級版明星眼藥Eylea HD（8mg）的CRL這種“大冤種”案例，開蓋后，外界才知道其被拒批的原因是“藥物制劑生產設施的制造工藝不符合cGMP規范”。如此簡短卻致命的判決，導致再生元市值單日蒸發近百億美元。更戲劇化的是，3個月后該藥火速獲批，這意味著再生元僅用一季就修復了工廠漏洞。若當時公開CRL細節，市場恐慌或可避免。

但過去，這些信函內容通常不為公眾所知，企業也無法律義務全文披露，大約85%的公司在收到CRL后會選擇性披露信息，對安全和有效性質疑避而不談，導致行業內外對藥品審評標準和決策過程存在諸多猜測，業內的經驗教訓也無法共享，企業反復犯同樣錯誤。

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此次CRL的公開，讓企業可以學習這些失敗案例，更精準地預判FDA的審評尺度和關注點，從而在研發早期就規避潛在風險。業媒評論：“如果公開CRL能將新藥申請的首次提交成功率提升幾個百分點，為整個社會節約的資源將是巨大的”。

因此，FDA此次史無前例的透明度舉措，被認為是其監管科學現代化的重要里程碑。而對于整個生物醫藥行業而言，這既是挑戰也是機遇。

機遇：在于有前車之鑒能夠避坑，提升行業研發效率。

挑戰：在于FDA“揭蓋”風暴從此猛烈襲來，整條產業鏈都必須“嚴陣以待”——尤其是作為醫藥研發、申報上市及商業化生產全過程關鍵支柱力量的CDMO是除了藥企外，最容易被“揭開遮羞布”，公開處刑的。

分析此次公布的CRL，新藥申請被拒的幾大共性問題中，首當其沖的原因（占比50%）便是CMC (化學、生產與控制)問題，這是企業自產或委托CDMO都存在的“高頻雷區問題”，列舉幾個例子：

諾華PCSK9 siRNA療法于2020年收到CRL，推遲到2022年才獲批上市，被拒批的主要原因就是生產問題；

在2020年9月，被吉利德以210億美元收購的Immunomedics的Trop2 ADC新藥于2019年1月收到CRL，Trodelvy被拒絕批準的原因也是生產問題。

重磅來了，三星生物可能是“FDA揭蓋風暴中首家被公開處刑的CDMO”。

蓋德視界了解到，皮膚鱗狀細胞癌“同類最佳”治療新藥Cosibelimab在2023年12月被拒批，FDA在CRL中指出，拒批決定主要是因為在檢查中發現了第三方合同生產組織的問題，并未對Cosibelimab的臨床數據包、安全性以及說明書表示任何擔憂。
一年后的2024年12月13日，Cosibelimab才獲FDA批準上市，也就是說CDMO的問題導致了該款新藥推遲一年獲批上市。戲劇反轉是，在該藥獲批半年后，這家問題CDMO就被FDA“揭蓋”——Cosibelimab被拒批的原因是CDMO企業三星生物的生產缺陷。

在這次FDA揭蓋CRL之前，三星生物至少被FDA發送了6封483，蓋德視界在過往的報道中也提到，三星生物業績爆單和不斷擴產背后也暗藏隱憂：“倘若質量管控不到位，極易失去大客戶的信任和訂單，繼而使大規模鋪開的產能轉成拖累，令業績承壓。詳見：
FDA“揭蓋風暴”預估會持續，畢竟相關歷史檔案已在FDA的開放數據平臺（openFDA）上線。FDA表示還將繼續從檔案庫中發布更多CRL，并持續探索提高決策透明度的方式。

對此，投研界人士指出：當每一份科學缺陷暴露在陽光下，藥企將更專注夯實數據與工藝的基石，而非博弈審批的“黑匣子”。透明未必完美，比如要在透明與對藥企的商業機密保護間尋求平衡，但它是通往信任最短的路徑。全球制藥業能否借此邁向“缺陷更少、創新更實”的時代，取決于各方能否將“被公開的壓力”轉化為“持續進步的動力”。

風暴二：史無前例“飛檢突襲”，將持續“轟炸”制藥全鏈

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在《》歷史報道中，蓋德視界提到，今年5月初，FDA正式宣布，全面升級對海外藥廠、食品廠的突擊飛檢制度，不再提前預告的“臨檢突襲”風暴將持續“轟炸”制藥全鏈企業，原料藥、自產藥企、受托CDMO，CRO及相關研發機構無一幸免，去年恒瑞就被發過483。

數據顯示，和CRL一樣，FDA發出的483中，CMC相關問題最為普遍。CMC是確保藥品安全性和療效性的基石，與CMC相關的議題占據了顯著比例，這也凸顯出該環節潛在問題的普遍性和嚴重性，需要藥企及CDMO在日常管理中重點關注，及時整改解決。

而對于藥企來說，第三方制造商（CDMO）雖說幫助它們專注于其核心能力，但是與此同時，將重要管線的生產交給第三方制造商也可能是一個致命弱點，如前文所述，合規做不到位的CDMO會給藥企新藥上市申請及商業化后的生產“埋雷”，一旦引爆，將造成重大損失與上市最佳風口的錯失。
據了解，歐洲大型CDMO企業Catalent，被曝出過多次質量問題，通不過FDA的檢查，導致“藥王”司美格魯肽灌裝產能出了大簍子，拖累了大客戶諾和諾德。被坑慘的諾和諾德無奈親自下場，出了165億美元的天價，直接收購了Catalent。
在最近的一次2023年11月的現場檢查中，Catalent在北美最大的灌裝生產設施中居然還發現了“有害生物”對生產線的潛在威脅。雖然這個設施，最后FDA依然給了VAI的檢查結論，但是483報告中涉及到的偏差調查缺陷、驗證缺陷、設備設施的維護保養缺陷都給人觸目驚心的一種感覺。

海螺研習社對此評論道：“對于那些大量使用CDMO的企業來說，不得不思考自己的項目是否能維持一個較高的質量水平其實完全取決于CDMO整體的客戶要求中最低要求的那個“豬隊友”。行業人士也指出，滿足各國監管法規的要求是CDMO企業，尤其是收入逐漸導向海外的CDMO企業的一項基礎能力，應該被重視。
想要與藥企保持長期合作，CDMO最好能成為“合規性審查”里的那個“神隊友”尤其是中國藥企加速出海，美國始終是全球第一醫藥市場加目的地，作為與其同生共長的“CDMO”，如果不能為藥企提供無憂的質量合規保障，將在劇烈的同行競爭中失去優勢。

結語

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相較于發達國家和其他發展中國家的第三方制造供應商，中國CDMO的質控能力是關鍵優勢。比如，藥明康德2023年接受了來自全球客戶、監管機構和獨立第三方的748次質量審計，100%符合要求。也就是平均每天都需面對并通過2次嚴格審計。面對來自海外日趨嚴格的監管，尤其是FDA引領的“改革”風暴，中國CDMO要做的就是將這種合規質控優勢延續下去。

參考來源：

[1] 基因狐

[2] Jo的隨筆

[3] 醫藥筆記

[4] 醫藥專利

[5] 蓋德視界歷史報道

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撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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