譚蔚泓院士團隊等首次發現，溶酶體表面存在“酸性護城河”，其決定溶酶體定位，還與帕金森病相關

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

溶酶體（Lysosome）維持著高度酸化（pH=4.5-5.0）的內部環境，以調控 H+ 依賴的水解酶介導的降解作用。此外，溶酶體的酸性 pH 還能在細胞質一側調控多種細胞器功能，這也意味著必須存在一種從溶酶體內部到細胞質的機制將內部的酸度信息傳遞給細胞質中的效應因子。然而，H+（即質子）如何從溶酶體中“泄漏”出來以調控細胞質中的細胞器功能，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 26 日，中國科學院杭州醫學研究所/湖南大學譚蔚泓院士 、湖南大學邱麗萍教授、浙江大學徐浩新教授等，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發表了題為： DNA nanodevices detect an acidic nanolayer on the lysosomal surface 的研究論文。

該研究利用創新的DNA 納米設備（DNA Nanodevice，DN），首次在活細胞中直接觀測到溶酶體表面存在一個至多 21 納米厚的酸性納米層。這一發現表明，溶酶體就像一座城堡，不僅內部是酸性環境，外部還環繞著一道“酸性護城河”，此外，這道“酸性護城河”還決定著溶酶體在細胞中的定位，且與帕金森病密切相關。

這項研究不僅改寫了我們對溶酶體功能的認知，也開創了細胞器表面微環境研究的先河。

DNA 納米設備：打開細胞器研究新窗口

溶酶體是細胞內的“消化器官”，其內部的酸性環境對于分解廢物至關重要。但科學家一直困惑：溶酶體內部的酸性如何影響細胞質中的活動？傳統工具只能測量溶酶體內部 pH 值，對其膜外環境束手無策。

在這項最新研究中，研究團隊巧妙設計了DNA 納米設備（DN），將其穩定錨定在溶酶體膜的外表面。

如圖所示，這些 DNA 納米設備包含膽固朜標簽用于膜錨定，以及 pH 敏感熒光染料，能夠特異性地測量溶酶體膜外側的 pH 值。通過這種創新技術，研究團隊得以一窺溶酶體外表面的微觀環境。

發現酸性納米層：溶酶體的“護城河”

令人驚訝的是，研究團隊發現，在所有溶酶體外部，都存在一個穩定的酸性層，其 pH 值比中性的細胞質低 0.2-0.7 單位，相當于氫離子（H+）濃度高出 2-5 倍。這一酸性納米層厚度至多可達21 納米，形成了一個獨特的微環境。

進一步研究發現，這個酸性納米層的形成和維持主要依賴于TMEM175蛋白——這是一種與帕金森病相關的溶酶體氫離子流出通道。

當敲除 TMEM175 基因后，溶酶體表面的酸性納米層幾乎消失；而過表達 TMEM175 則增強了其厚度。這表明 TMEM175 是維持溶酶體外表面這一特殊微環境的關鍵因子。

酸性納米層指揮溶酶體“歸位”

更引人注目的是，這個酸性納米層直接調控著溶酶體在細胞內的位置。在營養充足時，溶酶體分散在細胞周邊；而在饑餓時，它們會向細胞核周圍聚集。

研究團隊發現，決定溶酶體在細胞中定位的并不是溶酶體內部酸度，而是其外表面的酸性納米層。研究團隊進一步鑒定出，RILP蛋白作為溶酶體旁的酸性傳感器，能夠感知酸性納米層的 pH 變化，進而招募動力蛋白，將溶酶體拉向細胞中心。

當酸性納米層被破壞，溶酶體就失去了“導航”，無法正常移動。這在神經元中尤其重要，因為TMEM175功能障礙與帕金森病密切相關。

疾病治療的新靶點

這項研究不僅揭示了細胞器調控的新機制，還為相關疾病治療提供了新思路。TMEM175是帕金森病的重要風險因子，該研究發現，在疾病模型中，溶酶體表面的酸性納米層異常，導致溶酶體分布紊亂。

通過調控這個酸性納米層，可能能夠干預溶酶體相關疾病進程，從而為未來開發針對溶酶體功能的療法提供了新靶點。

此外，這項研究還開創了細胞器表面微環境研究的先河，DNA 納米設備的成功應用，也為研究其他細胞器表面的離子和分子梯度提供了強大工具。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01855-y