Nature重磅！研究證實呼吸道病毒感染可喚醒肺部腫瘤細胞，提高癌癥患者腫瘤相關死亡風險

呼吸道病毒感染事件（如流感或新冠病毒）在全球范圍內頻繁發生，這類病毒可在肺部引發劇烈的局部與系統性炎癥反應，尤其以白細胞介素-6（IL-6）和干擾素等細胞因子水平顯著升高為特征。

已有研究提示，這些炎癥因子及其相關免疫通路可能通過重塑肺部微環境，進而影響腫瘤細胞的生物學行為。

然而，呼吸道病毒感染是否可能成為誘發乳腺癌休眠細胞轉移復發的“激活事件”，目前尚缺乏直接證據。

2025年7月30日，來自美國科羅拉多大學的研究人員在Nature在線發表了題為“Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs”的研究型論文，該研究采用小鼠模型和大規模人群數據，首次揭示了流感病毒及SARS-CoV-2感染可在短時間內促使乳腺癌播散性癌細胞（DCCs）由靜息狀態轉變為增殖狀態。

研究進一步結合英國生物樣本庫和Flatiron Health數據庫分析，證實新冠病毒感染顯著提高癌癥幸存者的腫瘤相關死亡風險及肺部轉移發生率。

流感病毒感染喚醒DCCs

研究人員使用經典 MMTV-Her2 小鼠模型。在該模型中，乳腺癌細胞可于早期播散至肺部，以休眠狀態維持長達一年。研究向小鼠接種亞致死劑量的甲型流感病毒（IAV），發現感染后肺中 HER2+DCCs 數量在第 3–15 天顯著擴增 100–1,000 倍，并持續至感染后第 60 天甚至 9 個月，提示病毒感染可打破 DCC 的休眠狀態，誘發轉移。

該現象在其他乳腺癌模型中也得到了驗證，包括 C57BL/6J 背景的 MMTV-Her2 小鼠、休眠期更短的 MMTV-PyMT 小鼠，以及植入 EO771 乳腺癌細胞的 C57BL/6 小鼠模型。所有模型在流感感染后均出現肺部腫瘤負擔增加。

圖1.甲型流感病毒感染會增加肺部的DCC

進一步實驗表明，HER2+DCCs 的擴增并非源自新播散的癌細胞，而是源于局部原有休眠細胞被激活。這項研究首次系統性證實，流感病毒感染可在多個乳腺癌動物模型中誘發肺部 DCCs 的“喚醒”，加速其向轉移性病灶發展，為理解病毒感染與腫瘤轉移之間的聯系提供了新視角。

IAV感染誘導DCC表型轉變

為進一步確認流感病毒誘導肺部乳腺癌播散細胞（DCCs）“覺醒”的機制，研究者觀察了HER2+細胞的增殖情況。結果顯示，從感染第3天（dpi）起，HER2+細胞中表達增殖標志物Ki67的比例顯著上升，并在第9天達到峰值，證實IAV感染可促使DCC進入活躍增殖狀態。

在表型轉變方面，未感染肺組織中HER2+ DCCs大多為間充質狀態（vimentin+、EpCAM-），感染后出現表型改變：第9天時vimentin表達顯著下降，第3天起EpCAM表達上升，此后形成了既表達間充質又表達上皮標志的混合型細胞群，這一狀態可能促進其“覺醒”及轉移發展。

RNA測序分析顯示，感染后HER2+DCCs激活多條炎癥信號通路。此外，DCCs中基質重塑及血管生成相關基因（如膠原蛋白、Lox家族、MMPs、VEGF家族等）均上調，提示局部基質變化和新生血管形成或參與DCC激活維持。

圖2.甲型流感病毒感染促進休眠DCC增殖和表型改變

值得注意的是，感染后DCCs同時上調多種間充質（如Cdh2、Fn1）和上皮標志（如Cdh1、Krt19）基因，形成前所未見的“混合增殖狀態”。Zfp281表達的升高進一步表明病毒感染繞過了其維持休眠的功能。此外，免疫逃逸相關基因變化（PD-L1上調，B2m下調）可能幫助激活的DCCs規避免疫清除。

IAV誘導的DCC喚醒需要IL-6

研究表明，炎性因子如 IL-6 是乳腺癌細胞惡性進展和轉移的關鍵驅動因子。流感病毒（IAV）感染肺上皮細胞大量產生 IL-6。為了驗證 IL-6 在休眠癌細胞激活中的作用，研究者將 MMTV-Her2 小鼠與 Il6 基因敲除小鼠雜交。結果顯示，感染 IAV 后，IL-6-KO 小鼠肺中 HER2+癌細胞數量及其增殖標志物 Ki67 顯著下降，提示休眠狀態得以維持。此外，無論是在 PyMT 模型還是 EO771 細胞模型中，IL-6 缺失都能抑制肺部微轉移灶的形成。

圖3. IL-6有助于喚醒休眠的DCC和增殖

組織染色發現，Il6-KO 小鼠肺中的 HER2+細胞依舊保留間質表型（vimentin+，EpCAM?）。體外乳腺類器官實驗亦證實，外源 IL-6 可顯著促進 HER2+和 EO771 腫瘤細胞增殖。

綜上，研究明確指出：流感病毒感染引發的 IL-6 炎性反應，是促使肺部休眠乳腺癌細胞“覺醒”的重要機制。

CD4+T細胞維持IAV喚醒的DCCs

在MMTV-Her2小鼠中，感染流感病毒后肺泡灌洗液中IL-6水平在15 dpi顯著下降，提示腫瘤休眠細胞（DCCs）的持續存在可能依賴其他機制。感染早期（3 dpi）中性粒細胞被招募，隨后（9 dpi起）CD4+、CD8+ T細胞及B細胞逐漸積累，并形成以CD4+和B細胞為主的支氣管相關淋巴組織（iBALT），該結構可長期存在。

DCCs多位于富集CD4+細胞區域，而CD4+細胞缺失區域缺乏HER2+癌細胞。此外，IAV感染后iBALT中膠原沉積增加，可能通過限制T細胞浸潤抑制免疫清除。

圖4. CD4+細胞對于維持IAV感染后的HER2+DCC的擴增是必須的

功能研究發現，CD4+細胞在感染中后期維持DCCs存活起關鍵作用。CD4+細胞的缺失伴隨CD8+細胞增多，提示其可能通過抑制CD8+細胞募集來保護DCCs。

單細胞轉錄組分析顯示，感染后CD4+細胞表現出效應功能和代謝活性受損，CD8+細胞也呈現記憶化趨勢、殺傷功能減弱。巨噬細胞和T細胞的干擾素通路及氧化磷酸化被抑制，巨噬細胞極化偏向免疫抑制型M2。清除CD4+細胞后，CD8+細胞的IL-2/STAT5、mTORC1及干擾素信號顯著增強，線粒體功能恢復，并表現出更強的IFN-γ分泌和腫瘤殺傷能力。

綜上，CD4+細胞在病毒感染后通過抑制CD8+細胞功能，間接促進腫瘤休眠細胞存活。

SARS-CoV-2感染喚醒DCC

為了確定SARS-CoV-2感染肺部是否能夠促進休眠腫瘤細胞（DCCs）的再覺醒，我們使用了小鼠適應性SARS-CoV-2病毒株MA10（通過刺突蛋白基因改造后在小鼠中多代傳代獲得），與流感病毒（IAV）感染類似，MA10感染誘導肺部產生高水平的IL-6和IFNα，BALF中也檢測到較低水平的IFNβ、IFNγ和IL-1β。

值得注意的是，感染MMTV-Her2小鼠的MA10病毒在28 dpi時顯著增加了HER2+細胞數量。早期時間點（3和9 dpi）分析顯示，MA10感染后HER2+細胞及其增殖標志Ki67+ HER2+細胞數量逐步增加，同時EpCAM陽性細胞短暫增加，波形蛋白（vimentin）陽性細胞減少，這些變化與IAV感染后的表現一致。

圖5. MA10 SARS-CoV-2感染后MMTV-Her2小鼠肺組織中HER2?細胞數量及其增殖活性的變化

作者進一步證明，這些HER2+ DCC的增殖、擴張和表型轉變依賴于IL-6，因為在Il6基因敲除的MMTV-Her2小鼠中，MA10誘導的相關變化顯著減弱，但病毒復制水平無明顯差異。

COVID-19與癌癥進展有關

COVID-19大流行為研究肺部病毒感染對癌癥進展影響提供了獨特機會。作者首先分析了英國生物庫數據，截至2022年12月31日，包含4,837名2015年前確診癌癥（推測處于緩解期）的參與者中，共發生413例死亡（陰性298例，陽性115例）。排除120例COVID-19直接導致的死亡后，SARS-CoV-2陽性仍顯著增加死亡風險。以128例癌癥相關死亡為終點，陽性組癌癥死亡風險幾乎增加一倍。

圖6. SARS-CoV-2感染會增加癌癥進展、肺部轉移和死亡率

將隨訪截止時間從2022年1月31日縮短至2020年12月1日后，癌癥死亡風險比從1.85增加至8.24，且隨時間推移呈逐步下降趨勢，提示感染后初期風險最高，隨后減弱。總體來看，數據表明癌癥幸存者感染SARS-CoV-2后癌癥死亡風險顯著增加，且感染初期尤為明顯。

作者還利用Flatiron Health數據庫，分析了36,845名乳腺癌女性患者。結果顯示，確診乳腺癌后感染COVID-19的女性患者，其肺轉移風險（經年齡、種族、族裔調整）顯著增加，風險比為1.44。這些結果顯示，COVID-19確實增加了乳腺癌女性患者肺轉移的風險。

總而言之，這項研究發現，像流感病毒和新冠病毒這樣的常見呼吸道病毒感染，可能會“喚醒”體內原本處于休眠狀態的癌細胞，從而增加腫瘤復發和轉移的風險。

大型人群數據分析也支持這一觀點：新冠感染后，癌癥復發和死亡的風險顯著升高。研究提示，未來或許可以通過抑制IL-6的方式，降低病毒感染帶來的癌癥復發風險。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09332-0

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