西湖大學最新Cell：蔡尚團隊揭示腫瘤內細菌差異化調控腫瘤免疫新機制——出則為火，入則為冰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤免疫微環境的特性是影響患者預后及免疫治療響應的關鍵因素。根據免疫細胞的浸潤和活性，腫瘤常被類比為“熱腫瘤”（免疫激活型）與“冷腫瘤”（免疫抑制型）。其中，“冷腫瘤”通常表現為免疫細胞浸潤不足、免疫應答受抑制，導致其對免疫治療不敏感。這種抑制狀態的建立涉及腫瘤微環境中多種因素的協同作用，包括物理屏障（例如硬度）、化學信號（例如酸堿度，氧環境）以及基質細胞間的復雜互作。尤其當腫瘤細胞轉移到遠端器官時，它們必須適應新環境并調控局部免疫狀態，從而實現生存與復發。因此，腫瘤細胞如何調控轉移灶的免疫“冷”“熱”特性，已成為腫瘤研究的重要議題。

近年來，腫瘤駐留細菌的發現為理解腫瘤免疫微環境提供了新視角。研究表明，瘤內菌的存在與區域性免疫抑制性微環境相關，并可通過代謝產物、細菌組分或分泌蛋白等方式，直接或間接地影響癌細胞行為與免疫細胞功能，從而在特定條件下誘導免疫激活或抑制。然而，瘤內菌如何在腫瘤內形成功能性生態位，其空間分布的異質性又如何調控局部免疫應答，一直缺乏系統闡釋。

2026 年 2 月 4 日，西湖大學蔡尚課題組（博士生堯冰清為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Divergent Tumor Immunity Determined by Bacteria-Cancer cell Engagement 的研究論文。

該研究系統性揭示了瘤內菌差異化調控腫瘤免疫的雙重作用。該研究以乳腺癌肺轉移復發模型為體系，深入闡明：位于腫瘤細胞內的細菌（胞內菌）可通過激活癌細胞自身的cGAS–STING–IL17B信號通路，誘導中性粒細胞進入免疫抑制狀態，從而塑造免疫抑制性微環境，促進轉移灶的長期存活與復發；相比之下，位于腫瘤細胞外的細菌（胞外菌）則能夠誘導具有抗腫瘤功能的中性粒細胞亞群，激活免疫應答，進而抑制腫瘤復發。

該研究提示，同種細菌與宿主細胞的不同作用方式（胞內與胞外）可對免疫系統發揮截然相反的調控功能，表明了細菌的入侵狀態是影響腫瘤免疫應答的關鍵獨立因素。該研究為未來腫瘤診斷與治療策略的開發提供了新的思路。

2022 年，蔡尚課題組在Cell期刊發表論文，基于自發乳腺癌模型建立了一套嚴格的腫瘤菌群研究體系，首次證實了乳腺腫瘤細胞內存在穩定的胞內菌群，并可被腫瘤細胞“攜帶”至遠端器官。這些胞內菌通過調控 RhoA–ROCK 相關路徑重塑腫瘤細胞骨架，提高腫瘤細胞對循環中液流剪切壓力的耐受性，從而增強其在血流環境中的存活和定植能力，促進腫瘤的遠端轉移。

在前期工作的基礎上，蔡尚課題組進一步關注腫瘤胞內菌在轉移復發階段的作用，尤其是其是否通過重塑遠端轉移灶免疫微環境，影響術后復發風險。

1、建立嚴格的胞內菌研究模型

瘤內菌具有腫瘤細胞內（胞內菌）與腫瘤細胞外（胞外菌）兩種存在形式。如何特異的研究胞內菌的生理功能是團隊面臨的首要技術難題。研究團隊通過構建體外類器官-細菌共培養系統，同時引入特異清除胞外菌的抗生素，實現了嚴格的胞內菌類器官模型。熒光 3D 成像以及電鏡成像均證實了此胞內菌模型的魯棒性，為后續免疫調節實驗建立了技術平臺。

2、臨床前小鼠轉移復發模型中，胞內菌與免疫抑制及復發密切相關

通過胞內菌類器官模型尾靜脈回輸的腫瘤復發實驗，研究團隊發現，胞內菌的存在是腫瘤長期復發的關鍵因素，抗生素清除胞內菌可以有效降低乳腺癌肺部復發（復發率從 65% 降到 6.7%）。進一步利用臨床前的小鼠乳腺癌術后復發模型，在切除原發瘤后長期監測肺部轉移情況。結果顯示，肺轉移復發灶中腫瘤細胞細菌入侵信號強度，與轉移進展及局部免疫抑制標志高度相關。通過使用清除胞內菌的抗生素，可顯著降低肺轉移復發率（復發率 80% 降到 20%）。相應效應在免疫缺陷小鼠中明顯減弱，提示腫瘤胞內菌促發轉移復發主要依賴宿主免疫系統，而非單純調節腫瘤細胞增殖能力。

瘤內菌定植后促進免疫依賴性轉移的發展

3、單細胞組學揭示：胞內菌與胞外菌差異化誘導中性粒細胞狀態

通過回輸含有胞內菌的癌細胞以及胞外菌，利用單細胞 RNA 測序，研究團隊系統描繪了胞內菌與胞外菌對肺部轉移灶免疫細胞組成的差異化影響。胞內菌、胞外菌均能引起中性粒細胞在肺部的顯著富集，但是胞內菌誘導的中性粒細胞呈現典型髓源抑制性細胞（G-MDSC）樣轉錄特征，高表達 S100a8/a9、Arg1、Ptgs2、Pd-l1 等免疫抑制相關基因，抑制 CD8+ T 細胞的功能。相反，胞外菌誘導的中性粒細胞，其基因表達譜更偏向抗感染和抗腫瘤功能。

4、cGAS–STING–IL-17B 通路是腫瘤細胞內的關鍵信號樞紐

為解析細菌入侵與免疫重編程之間的分子聯系，研究團隊對攜帶和不攜帶胞內菌的腫瘤細胞進行轉錄組與通路分析，發現前者中cGAS–STING相關固有免疫通路及IL-17相關信號顯著激活。進一步實驗證實，只有定位于腫瘤細胞胞質的活細菌，才會誘導異常胞質雙鏈 DNA 的累積和 cGAS–STING 通路活化，阻斷細菌入侵可顯著抑制 IL-17 的激活。細菌的入侵是有效釋放雙鏈 DNA 到胞內以及激活 cGAS-STING 的必要條件。

在下游效應方面，腫瘤細胞特異的內源性IL-17B被鑒定為關鍵介質。阻斷 cGAS、STING 或 IL-17B（包括遺傳敲除或功能抑制）均可顯著降低免疫抑制性中性粒細胞比例，恢復 T 細胞功能，并減弱胞質細菌對轉移復發的促進作用。

5、細菌空間位置決定免疫效應走向

研究團隊進一步比較了同種腫瘤相關細菌位于細胞外與侵入胞質兩種情形下對腫瘤復發的影響。結果表明，胞外菌或其組分不能有效激活腫瘤細胞內 STING通路，卻可以誘導具有吞噬與抗原呈遞功能的中性粒細胞亞群，提高局部抗腫瘤免疫活性。在術后小鼠腫瘤復發模型中，適度給予細菌組分（例如 LPS、PGN）模擬胞外菌功能可減少復發灶形成、延長生存時間。

因此，對于腫瘤相關細菌而言，空間定位（胞質內 vs. 細胞外微環境）是決定其免疫學效應的關鍵因素：胞內菌傾向通過 IL-17B-中性粒細胞軸促進免疫逃逸和復發，而胞外菌更接近經典病原相關刺激，能夠增強抗腫瘤免疫。

6、人源體系中的驗證與預后關聯

在人源體系中，研究團隊從乳腺癌患者腫瘤組織中分離出以表皮葡萄球菌等為代表的腫瘤相關細菌，與人乳腺癌細胞共培養，觀察到 STING 和 IL-17 相關通路同樣被激活。利用健康志愿者來源中性粒細胞的共培養實驗發現，僅當中性粒細胞暴露于“曾被活細菌入侵的腫瘤細胞”條件培養基時，才會獲得 G-MDSC 樣抑制性轉錄譜；外源補充重組人 IL-17B 即可在無細菌條件下誘導類似表型，說明IL-17B 在人源系統中亦具有保守的免疫調控作用。

在配對乳腺癌患者組織樣本的分析中，腫瘤組織內細菌信號強度與 MPO? 中性粒細胞浸潤呈顯著正相關。在大型乳腺癌隊列中，基于細菌入侵、STING 活性和 IL-17 通路構建的基因表達譜與中性粒細胞應答相關，并與較差的預后顯著相關，提示上述“腫瘤胞內菌-中性粒細胞-免疫逃逸”信號軸在跨物種和臨床隊列中具有一定的保守性和臨床相關性。

研究意義與展望

從前期揭示“腫瘤胞內菌增強乳腺癌轉移定植”，到此次闡明“腫瘤胞內菌、胞外菌差異化重塑中性粒細胞功能、調控轉移復發免疫逃逸”，蔡尚課題組圍繞乳腺癌腫瘤菌群，系統解析了其在腫瘤細胞力學適應和免疫調控兩個層面的關鍵作用。

該系列研究表明，腫瘤相關細菌并非簡單的“伴隨菌群”，而是在特定空間定位和信號背景下，能夠顯著影響轉移定植和免疫逃逸結局的重要生物學因素。瘤內菌的致病能力不僅與菌種（Species）相關，同時也與具體菌株（Strain）的入侵能力息息相關。未來，圍繞精準清除或限制腫瘤胞內菌入侵、靶向 IL-17B 及免疫抑制性中性粒細胞、優化術后抗生素及免疫治療組合策略等方向的深入研究，有望為乳腺癌及其他實體瘤的轉移復發防控提供新的干預靶點和治療思路。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.044

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4