四川大學(xué)最新Nature Cancer論文：靶向抑制FBXL2，提高T-DXd抗癌效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

德曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd），是一款HER2靶向的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其徹底改變了 HER2 陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療方式。

然而，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的 HER2 表達(dá)，尤其是 HER2 陰性（HER2-IHC 0）細(xì)胞的高密度，限制了其臨床療效。

2026 年 1 月 29 日，四川大學(xué)牛孟孟、肖智雄、米鵬、曹洋等在 Nature 子刊Nature Cancer上發(fā)表了題為：Targeted inhibition of FBXL2 confers susceptibility of HER2-negative breast cancer to trastuzumab deruxtecan 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，抑制FBXL2蛋白，可提高 HER2 陰性（HER2-IHC 0）的三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞質(zhì)膜上HER2的表達(dá)水平，從而使其對(duì)德曲妥珠單抗（T-DXd）治療敏感。因此，靶向抑制 FBXL2 與 T-DXd 聯(lián)合使用，可能是治療 HER2-IHC 0 實(shí)體瘤的一種可行的治療策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，特異性抑制FBXL2蛋白，可提高 HER2 陰性（HER2-IHC 0）的三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞質(zhì)膜上 HER2 的表達(dá)水平，從而使其對(duì) T-DXd 治療敏感。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，F(xiàn)BXL2 促進(jìn)了 HER2 在 K747 位點(diǎn)的多聚泛素化以及蛋白酶體降解。值得注意的是，小分子 GGTi-2418 和酮康唑通過(guò)阻止 FBXL2 膜定位，能有效提高 HER2 的表達(dá)。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）封裝 GGTi-2418 和酮康唑，使它們?cè)谌幮匀橄侔═NBC）腫瘤中富集。結(jié)果顯示，在 HER2-IHC 0 三陰性乳腺癌異種移植小鼠模型中，GGTi-2418@LNP 或酮康唑@LNP 與 T-DXd 聯(lián)合使用，可誘導(dǎo)出顯著且持久的腫瘤消退。

這項(xiàng)研究表明，靶向抑制 FBXL2 與 T-DXd 聯(lián)合使用，可能是治療 HER2-IHC 0 實(shí)體瘤的一種可行的治療策略。

值得一提的是，Nature Cancer期刊同期發(fā)表了題為：Preventing HER2 degradation improves efficacy of trastuzumab deruxtecan 的 News & Views 文章。文章指出，提高乳腺癌中 HER2 表達(dá)水平的方法可能會(huì)擴(kuò)大適合使用德曲妥珠單抗（T-DXd）治療的患者群體。牛孟孟等人的這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BXL2 調(diào)控 HER2 的降解，抑制 FBXL2，可使 HER2 陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì) T-DXd 敏感，從而誘導(dǎo)出顯著且持久的腫瘤消退。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-01112-z