一家生物制藥公司如何困住3位FDA高官

點(diǎn)擊藍(lán)字關(guān)注，多點(diǎn)在看防失聯(lián)

個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位

2025年7月29日， 美國食品藥品管理局生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）主任Vinay Prasad被媒體曝光去職。此時(shí)距5月6日Pasad執(zhí)掌CBER不到3個(gè)月。8月9日，據(jù)稱在FDA的申請(qǐng)下，美國健康與公共服務(wù)部HHS又讓Prasad回到CBER，繼續(xù)擔(dān)任主任一職。

這肥皂劇般的轉(zhuǎn)折背后，又有什么樣的故事呢？

播客版本：

MAHA紅人垮臺(tái)

CBER負(fù)責(zé)審批、管理美國的生物制劑類藥品，歷史上主要為血液類制劑、疫苗，隨著醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展，近年來基因治療、細(xì)胞治療等新型生物制劑占比越來越高。

CBER在FDA的重要性僅次于負(fù)責(zé)絕大多數(shù)藥品管理的藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）。CBER主任也是FDA管理層核心，甚至由于CBER與CDER主任并非政治任命，沒有任期限制，對(duì)美國乃至全球藥品監(jiān)管可以建立超越很多FDA局長的長期影響。

Prasad的離任非常突然：上任后，Prasad混得極為風(fēng)光，除了CBER主任一職，還加上了FDA首席醫(yī)學(xué)官（CMO）與首席科學(xué)家（CSO）的頭銜。一路加官進(jìn)爵，似乎成了特朗普、小肯尼迪的讓美國再度健康（MAHA）運(yùn)動(dòng)里的明星小將。

這樣一位炙手可熱的高官，怎么就突然下課了呢？

不到3個(gè)月的時(shí)間里，Prasad干的爭(zhēng)議事兒不少，最顯著的是兩度否決FDA內(nèi)部科學(xué)家的建議，縮小Novavax和Moderna新冠疫苗的適用人群。

但這些是小肯尼迪等MAHA運(yùn)動(dòng)強(qiáng)烈支持的決策方向，大概率和Prasad被趕走無關(guān)。從事后小肯尼迪強(qiáng)力推動(dòng)Prasad回歸，也可看出Prasad仍被MAHA首腦們視為自己人。

此前Prasad的突然下課應(yīng)該是與一家極富爭(zhēng)議的生物制藥公司，Sarepta有關(guān)。

絕癥

Sarepta專注于一種罕見卻致命的遺傳病：杜興氏肌肉營養(yǎng)不良癥（DMD）。

DMD是由于編碼Dystrophin蛋白（抗肌萎縮蛋白）的DMD基因突變導(dǎo)致。抗肌萎縮蛋白對(duì)維持肌肉細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。在DMD患者中，由于抗肌萎縮蛋白不再有正常功能，肌肉會(huì)萎縮退化。

DMD基因位于X性染色體上，而且DMD這種遺傳病在遺傳學(xué)上屬于隱性遺傳，即只要有一個(gè)正常基因就不會(huì)生病。因此，DMD主要影響只有一條X染色體，也就是天生只有一個(gè)DMD基因拷貝的男孩。一般的遺傳規(guī)律是母親攜帶突變的DMD基因，把突變基因傳給了兒子，后者發(fā)病（三分之二的患者是這種情況）。還有三分之一會(huì)是不幸遇上新出現(xiàn)的突變，也就是并非遺傳。

大約3-5000個(gè)男孩里會(huì)有一人患DMD。這是非常嚴(yán)重的疾病，大概4歲就會(huì)出現(xiàn)肌肉無力的癥狀，7-13歲會(huì)普遍失去獨(dú)立行走能力。過去DMD患者很少能活到20歲。即便如今治療手段大幅進(jìn)步，活到30-40歲已是極佳預(yù)后。

“跳躍”的爭(zhēng)議

Sarepta現(xiàn)在有4個(gè)藥物獲得FDA批準(zhǔn)，全部針對(duì)DMD。3個(gè)屬于外顯子跳躍藥物，這是一種非常精妙的藥物設(shè)計(jì)理念。

人類基因DNA片段里的很多部分不會(huì)對(duì)應(yīng)到蛋白質(zhì)，即生物學(xué)上的內(nèi)含子；對(duì)應(yīng)到蛋白質(zhì)的則是外顯子。DMD基因是人類基因組里最大的基因，能占到人類基因組的0.08%，有79個(gè)外顯子。一般來說，DMD患者只是某個(gè)外顯子里出現(xiàn)了突變，如果改變制造蛋白質(zhì)時(shí)的順序，跳過有突變的外顯子，最后還是可以形成可能有功能的DMD蛋白。Sarepta的三個(gè)外顯子跳躍藥物就是分別讓患者可以跳過三個(gè)不同的外顯子，對(duì)應(yīng)治療突變?cè)谶@三個(gè)外顯子的患者。

外顯子跳躍的治療機(jī)制可以說是別出心裁，但是Sarepta的這些藥物上市過程卻充滿爭(zhēng)議。這也和DMD的特殊性有關(guān)。DMD是一種罕見病，不像一些癌癥、心血管疾病有大量可以招募進(jìn)入臨床試驗(yàn)的患者，罕見病要做傳統(tǒng)意義的大型臨床試驗(yàn)非常困難。

Sarepta的第一個(gè)外顯子跳躍藥物eteplirsen申請(qǐng)上市時(shí)，F(xiàn)DA提出希望能有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示eteplirsen確實(shí)改善了患者的身體狀況。Sarepta則希望通過和歷史對(duì)照（以前DMD患者的表現(xiàn)）、患者個(gè)人體驗(yàn)、以及患者體內(nèi)開始表達(dá)外顯子跳躍的蛋白，這些“另類”指標(biāo)來證實(shí)有效性。

2016年，F(xiàn)DA召開外部專家會(huì)，專家投票反對(duì)批準(zhǔn)eteplirsen。FDA內(nèi)部科學(xué)家也不認(rèn)可Sarepta提供的證據(jù)。但當(dāng)時(shí)主管CDER的Jannet Woodcock否決了FDA內(nèi)部科學(xué)家意見，力排眾議批準(zhǔn)eteplirsen上市。

Woodcock的非常規(guī)操作過去已近10年，eteplirsen的上市仍充滿非議。尤其是Woodcock在陳述否決FDA內(nèi)部員工意見的原因時(shí)，包括了一條擔(dān)心不批準(zhǔn)會(huì)導(dǎo)致Sarepta垮掉，令很多醫(yī)藥界人士感到無語。

Woodcock從94-04，以及07-21年主管CDER，漫長的職業(yè)生涯對(duì)FDA影響至深，在FDA的現(xiàn)代化中居功至偉。如果要說她的職業(yè)生涯有什么污點(diǎn)的話，改動(dòng)eteplirsen審核，恐怕是最顯著的一個(gè)。

是非Elevidys

Sarepta的職業(yè)殺手本色沒有停在Woodcock一人身上。

外顯子跳躍藥物取得成功后，Sarepta引入基因治療產(chǎn)品線，希望通過讓患者表達(dá)具有正常功能的DMD基因，起到治療作用。

2023年，Sarepta的DMD基因治療Elevidys獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于4-5歲尚能行走的DMD患者。FDA的加速批準(zhǔn)是基于生物標(biāo)記物而非傳統(tǒng)療效的特殊審批模式，在Elevidys這里，是基于患者表達(dá)了該基因治療引入的DMD蛋白。

該加速批準(zhǔn)的決定爭(zhēng)議并不比eteplirsen小。現(xiàn)在基因治療都需要病毒載體引入想表達(dá)的基因。但病毒載體能引入的基因受限于病毒顆粒能包裹的基因組總?cè)莘e，基因治療里常用的AAV（也是Elevidys采用的載體類型），能裝載的基因大小上限只有5千個(gè)堿基對(duì)，對(duì)應(yīng)到蛋白質(zhì)，不到1700個(gè)氨基酸。

DMD蛋白要大得多，有3685個(gè)氨基酸，現(xiàn)有的基因治療技術(shù)根本不可能引入完整的DMD基因。因此，Sarepta引入的是一個(gè)縮小版DMD，大小只有天然人體DMD的三分之一左右。

接受Elevidys治療的患者表達(dá)了這種小型DMD不假，可問題是表達(dá)小型DMD能起到實(shí)際治療作用嗎？

很多專業(yè)人士對(duì)拿小型DMD表達(dá)作為批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)極為不滿。可這還只是爭(zhēng)議的開始。2024年，Elevidys的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果出爐，沒有顯著改善主要試驗(yàn)終點(diǎn)，也就是沒看到患者臨床指標(biāo)相對(duì)安慰劑有改善。

照理，這應(yīng)該讓此前的加速審批岌岌可危——加速審批建立在后續(xù)試驗(yàn)可以證實(shí)臨床有效性的基礎(chǔ)之上。但出乎所有人意料，這個(gè)失敗的3期臨床后，F(xiàn)DA不僅沒有撤回Elevidys的4-5歲尚能行走患者的加速審批，反而將其擴(kuò)展到全年齡段能行走的患者并轉(zhuǎn)正成為全面獲批，同時(shí)另外增加了針對(duì)已無法行走的DMD患者的加速審批。

該決定又是全憑一位FDA高官的力推——時(shí)任CBER主任Peter Marks。Marks自2016年起主管CBER，在醫(yī)藥界也是聲名卓越。新冠疫情期間作為疫苗審批部門的主管，更是成為美國防疫決策的核心團(tuán)隊(duì)成員。

但在FDA負(fù)責(zé)審核Elevidys的各部門都給出否定意見時(shí)，Marks幾乎和當(dāng)年的Woodcock一樣，一票否決式的駁回FDA內(nèi)部科學(xué)家意見，宣布給Elevidys轉(zhuǎn)正。

Marks解釋自己的獨(dú)斷專行時(shí)表示，即便是微弱的有效性，對(duì)DMD患者也有巨大意義。和Woodcock類似，外界不僅震驚于Marks的決定，更震驚于這種令人難以理解的理由：Elevidys的問題可不是有效性是否微弱，而是是否有證據(jù)證明存在哪怕很微弱的有效性。

無論是eteplirsen還是Elevidys，它們都是表達(dá)一種“另類”DMD蛋白，沒人能保證這些“另類”蛋白一定會(huì)改善患者病情。當(dāng)3期臨床試驗(yàn)沒有看到與安慰劑的顯著差異時(shí)，怎么看都是增加了這種“另類”DMD蛋白實(shí)際作用的不確定性。Marks是如何得出完全相反的結(jié)論，恐怕將是永遠(yuǎn)的謎。

家屬

當(dāng)Marks因不愿追隨小肯尼迪的反疫苗陰謀論被迫辭職時(shí)，醫(yī)藥界普遍持同情態(tài)度，但這仍無法消除Elevidys給他的職業(yè)生涯帶來的爭(zhēng)議。

為什么Woodcock和Marks碰到Sarepta都有點(diǎn)英雄氣短？

坊間有各種想象，比如與藥企關(guān)系緊密、利益輸送等。這些在我個(gè)人看來未免想象過度，真正影響Woodcock和Marks的并非Sarepta，而是DMD患者，或者說DMD患者自發(fā)構(gòu)建起來的強(qiáng)大病人權(quán)益倡導(dǎo)組織。

很多藥企頭頭都會(huì)說自己如何關(guān)心患者，患者利益第一。但只要你去和DMD患者家屬，尤其是患者母親對(duì)話一次，聽她們講幾分鐘，你就會(huì)知道，即便在這個(gè)什么都能假亂真的時(shí)代，有些東西沒法造假。

這或許也是DMD特殊的地方。作為機(jī)制非常明確的遺傳病，DMD患者母親不僅要承受眼看自己的孩子失去行走能力，逐漸走向死亡的痛苦，很多還帶著自己把致病基因傳給孩子的深刻內(nèi)疚與負(fù)罪感。

作為罕見病，DMD患者組織擁有的驚人能量不在于人數(shù)眾多，而在于這些少數(shù)人具有百分之百的專注與熱情。

Woodcock把擔(dān)心Sarepta垮臺(tái)作為批準(zhǔn)eteplirsen的理由之一，或許，她擔(dān)心的并非Sarepta這家企業(yè)倒閉，而是眾多DMD患者眼里的希望消失。這當(dāng)然不代表她和Marks的決定正確，但我們應(yīng)看到這些決定背后的復(fù)雜性。

肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)凸顯

Prasad這幾天應(yīng)該充分體會(huì)了這種復(fù)雜性。

出任CBER主任前，除了對(duì)新冠疫苗多有批評(píng)，Prasad也強(qiáng)烈質(zhì)疑Elevidys的獲批。

有些人可能會(huì)覺得既然DMD是如此可怕的疾病，就算Elevidys有效性證據(jù)不那么充分，不妨批準(zhǔn)了讓患者試試。針對(duì)這種想法，必須指出無論是eteplirsen還是Elevidys都存在潛在不良反應(yīng)。尤其是Elevidys這類基因治療，是給患者引入大量病毒載體，這些病毒載體一方面可能激發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，另一方面往往會(huì)聚集到肝臟，綜合在一起，存在不可忽視的肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。

2025年3月18日，Sarepta披露一位16歲的DMD患者在接受Elevidys治療后出現(xiàn)急性肝衰竭去世。

2025年6月15日，Sarepta通告一位15歲的DMD患者同樣在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭死亡。

注意兩位不幸死亡患者的年齡，他們都是十幾歲的男孩，依據(jù)DMD疾病進(jìn)展規(guī)律，屬于已無法自主行走的患者。這是Elevidys在2024年6月獲得的新適應(yīng)癥范圍，處于加速批準(zhǔn)狀態(tài)。加速批準(zhǔn)的新藥需要在后續(xù)臨床試驗(yàn)里驗(yàn)證有效性，兩例肝衰竭死亡病例都發(fā)生在Elevidys在不等行走的DMD患者的臨床試驗(yàn)Envision中。

第二例死亡讓Sarepta以及合作方羅氏做出了兩個(gè)決定：1，中止Elevidys在已無法獨(dú)立行走患者中的商業(yè)銷售；2，暫定Envision試驗(yàn)，改進(jìn)試驗(yàn)流程，準(zhǔn)備加入預(yù)防性的免疫抑制藥物。

急轉(zhuǎn)直下

接下來，事件發(fā)展突然加速。

7月16日，在FDA的要求下，Sarepta給Elevidys加上了急性肝損傷與肝衰竭的黑框警告，這是FDA要求展示藥物不良反應(yīng)警告里最強(qiáng)的警告模式。同日，Sarepta宣布進(jìn)行重組，裁員500人。

7月17日，多家媒體曝光Sarpeta另一個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段的基因治療藥物也發(fā)生一例急性肝衰竭死亡。死者51歲，參加的是針對(duì)肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（limb-girdle muscular dystrophy）的臨床試驗(yàn)。

市場(chǎng)對(duì)第三例死亡反應(yīng)強(qiáng)烈，因?yàn)?月16日，Sarepta宣布中止這個(gè)肢帶型肌營養(yǎng)不良癥基因治療臨床試驗(yàn)時(shí)，管理層對(duì)受試者死亡一事只字未提。

而且該受試者雖然接受的不是Elevidys治療，但很可能還是會(huì)和Elevidys的安全性扯上關(guān)系，因?yàn)樗鼈儾捎玫氖峭粋€(gè)AAV病毒載體，只是裝載的基因不同。急性肝衰竭問題源自AAV載體，和裝在基因無關(guān)。

果然，情勢(shì)急轉(zhuǎn)直下。

7月18日，F(xiàn)DA局長Martin Makary在接受澎博社采訪時(shí)表示正在考慮是否要撤銷Elevidys的上市許可。

同一天下午2點(diǎn)30左右，F(xiàn)DA聯(lián)系Sarepta，要求其主動(dòng)暫停Elevidys發(fā)貨。當(dāng)日晚7點(diǎn)39分，Sarepta發(fā)布新聞稿，拒絕FDA的停止供貨要求，重申在可獨(dú)立行走的DMD患者中，Elevidys沒有遇到新的安全性問題，將繼續(xù)為這部分患者提供藥物。

Sarepta近乎宣布“造反”的聲明顯然不會(huì)讓Makary以及Prasad滿意，也大大出乎外界意料。理論上，F(xiàn)DA要強(qiáng)制讓一個(gè)已上市的藥品撤市需要走漫長復(fù)雜的程序。所以Sarepta要是真“反”了，F(xiàn)DA還真有點(diǎn)進(jìn)退維谷。可現(xiàn)實(shí)中幾乎沒有藥企有膽子和FDA對(duì)著干，當(dāng)FDA提出某個(gè)藥需要暫停銷售時(shí)，大都會(huì)照做。

Sarepta的強(qiáng)硬堅(jiān)持了72小時(shí)，7月21日，“為了維持與FDA的良好工作關(guān)系”，Sarepta宣布全面中止Elevidys在美國的發(fā)貨，兩天后，負(fù)責(zé)國際銷售的合作伙伴羅氏宣布在國際市場(chǎng)也暫停銷售。

無數(shù)次逆天改命的Sarepta似乎終于陷入了無法突破的重圍。

風(fēng)向突變

7月25日，F(xiàn)DA再度發(fā)表聲明，表示巴西有1名8歲孩童接受Elevidys治療后死亡，將對(duì)此啟動(dòng)調(diào)查。

這可不是小事，此前Elevidys的兩例死亡案例都是十多歲的男孩，已經(jīng)無法獨(dú)立行走，巴西的8歲患者很可能還屬于具有自主行動(dòng)能力。一旦證實(shí)Elevidys在該人群里也有嚴(yán)重肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，Sarepta的前途將更加撲朔迷離。

就在Sarepta似乎無論如何都難有出頭之日時(shí)，風(fēng)向突變。

7月28日，僅僅過了一個(gè)周末，F(xiàn)DA宣布調(diào)查結(jié)束，巴西8歲男孩的死亡與Elevidys無關(guān)，同時(shí)允許恢復(fù)在具有自主行走能力的患者中使用Elevidys。

7月29日，一直質(zhì)疑Elevidys的Prasad被證實(shí)離職。

根據(jù)美國媒體報(bào)道，Prasad是特朗普親自點(diǎn)名要求走人，否決了小肯尼迪與Makary的力保。借用中文，Prasad是被提級(jí)調(diào)查了。導(dǎo)致這一幕的，應(yīng)該就是強(qiáng)大的DMD患者組織。

Prasad主管CBER后，該機(jī)構(gòu)的一些決定就與特朗普支持者以及MAHA陣營里不可小覷的right to try（試驗(yàn)權(quán)）勢(shì)力有了沖突。

試驗(yàn)權(quán)廣義來說是指患者有權(quán)力去嘗試各種治療藥物、手段，包括那些未經(jīng)臨床研究確認(rèn)有效的在研藥物。2018年，特朗普在第一個(gè)任期內(nèi)就簽署了《試驗(yàn)權(quán)法案》，讓絕癥患者更加容易獲得未經(jīng)驗(yàn)證的藥物。

過去幾個(gè)月，CBER拒批了多個(gè)針對(duì)罕見病的基因治療、細(xì)胞治療，有的還出乎申請(qǐng)公司的意料。試驗(yàn)權(quán)本質(zhì)上爭(zhēng)取的是讓患者能獲得更多治療方案，治療手段更有限的罕見病患者往往有更強(qiáng)的試驗(yàn)權(quán)訴求。FDA拒批這些罕見病藥物，尤其是令申請(qǐng)方、患者群體感到意外的拒絕，很容易被認(rèn)為是剝奪他們的用藥機(jī)會(huì)，侵犯了試驗(yàn)權(quán)。

但Prasad過去幾個(gè)月發(fā)的這些拒信，頂多只是制造了一點(diǎn)小積怨。到Elevidys事發(fā)后，矛盾才真正暴發(fā)。

7月20日，對(duì)特朗普頗有影響力的右翼陰謀論網(wǎng)紅Laura Loomer攻擊Prasad過去支持民主黨，危害特朗普政府的FDA，其中提到損害特朗普支持的試驗(yàn)權(quán)。前共和黨參議員Rick Santorum也指責(zé)Prasad要Elevidys撤市的決策。

7月27日，保守派主流媒體《華爾街日?qǐng)?bào)》刊登了一篇驚人社論，指責(zé)Prasad是披著MAHA外衣的桑德斯（著名左派參議員）信徒：

這些是臺(tái)前，幕后，威斯康辛參議員Ron Johnson親自找小肯尼迪要求說明Elevidys的情況。小肯尼迪連線讓FDA局長Makary開了電話會(huì)議后，Johnson仍不滿意。7月28日，Johnson發(fā)信息給特朗普，讓他關(guān)注DMD患者的擔(dān)憂。

第二天，Prasad離任的消息得到證實(shí)，主管FDA的HHS對(duì)此冷漠表示Prasad想回加州多陪陪家人。

從一系列事件的時(shí)間線看，雖然施壓推動(dòng)Prasad下課的保守派有廣義上藥品監(jiān)管理念訴求，比如試驗(yàn)權(quán)，但把這種理念沖突放大，整合多支原本并無交集的保守派力量，發(fā)起致命一擊，顯然仰賴強(qiáng)大的DMD患者組織。

Prasad行為難言科學(xué)

Laura Loomer、《華爾街日?qǐng)?bào)》社論對(duì)Prasad個(gè)人政治立場(chǎng)的攻擊當(dāng)然非常離譜。FDA目前最不需要的，就是把政治立場(chǎng)帶入到藥品監(jiān)管之中。但嚴(yán)打Elevidys過程中，Prasad以及FDA的作為倒也很難說是完全基于科學(xué)。

無論是批準(zhǔn)一個(gè)藥物上市，還是撤下一個(gè)已經(jīng)上市的藥物，都應(yīng)是非常慎重的決定。前者會(huì)讓人數(shù)遠(yuǎn)超臨床試驗(yàn)志愿者的患者接觸到一個(gè)藥物，稍有閃失，對(duì)患者的健康威脅不可小覷。可后者，撤市，會(huì)讓很多本來使用某個(gè)藥物的患者失去用藥機(jī)會(huì)，同樣也會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生巨大影響。

仔細(xì)分析Prasad主導(dǎo)下，F(xiàn)DA要求Elevidys全面停售的時(shí)間線、背景，有多處值得商榷。

首先，針對(duì)病毒載體的免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟毒性，是所有AAV載體基因治療的通病。僅僅因?yàn)槌霈F(xiàn)急性肝衰竭就要某個(gè)基因治療下市，與過往基因治療的管理方式矛盾。治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因治療Zolgensma用的也是AAV病毒載體，2019年獲批用于治療2歲以下的SMA患者，2022年時(shí)也出現(xiàn)了2例急性肝衰竭死亡案例。當(dāng)時(shí)接受過Zolgensma治療的患者人數(shù)約2300人，除了要求藥企在標(biāo)簽/說明書上注明發(fā)生了急性肝衰竭病例，F(xiàn)DA沒有更多要求。

過去幾個(gè)月Elevidys遇到的安全性問題與Zolgensma有多大差異，可以解釋完全不同的處理方式？作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA需要有公平性。過去Woodcock與Marks對(duì)Sarepta藥品申請(qǐng)上市時(shí)極為寬松的有效性標(biāo)準(zhǔn)帶來的一大危機(jī)就是打破了公平性，讓監(jiān)管帶入了過度的隨意性。可是不能因?yàn)檫^去Sarepta獲得了不公平的好，現(xiàn)在就可以用不公平的不好來整它。Prasad的操作是在安全性標(biāo)準(zhǔn)上引入了隨意性，這不會(huì)抵消過去有效性標(biāo)準(zhǔn)的隨意，這不是負(fù)負(fù)得正的關(guān)系，只會(huì)整體上更加削弱藥品審核的一致性。

其次，仔細(xì)審視被FDA認(rèn)為與Elevidys相關(guān)的肝衰竭案例時(shí)，會(huì)看到一個(gè)更復(fù)雜的情況，未必能支持全面撤除該藥。Elevidys共報(bào)告2例肝衰竭死亡病例，迄今包括臨床試驗(yàn)，接受該基因治療的患者總數(shù)超過900人。400-500分之一的患者出現(xiàn)肝衰竭死亡，風(fēng)險(xiǎn)不小。

可這種“粗統(tǒng)計(jì)”反映的不是全貌。2例肝衰竭病例都出現(xiàn)在已經(jīng)不能行走的DMD患者中。DMD是一種不斷進(jìn)展的疾病，一般來說幼兒還能有獨(dú)立行走能力，7-13歲會(huì)是大部分患者失去獨(dú)立行走能力的階段。Elevidys獲批用于還能獨(dú)立行走的患者更早，接受過該治療的這類患者也更多，超過700人。相比之下，只有約150名不能獨(dú)立行走的患者接受過Elevidys治療。

因此，更公正的解讀應(yīng)該是目前的Elevidys治療方式在已失去獨(dú)立行走能力的DMD患者中肝衰竭很高，立刻暫停該人群里的銷售以及相關(guān)的Envision試驗(yàn)合理。但在未失去獨(dú)立行走能力的年幼患者里，Elevidys并沒有突然變得不安全，當(dāng)然應(yīng)該考慮通過增加肝臟毒性監(jiān)控等手段進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)，可隨意剝奪這部分患者的用藥機(jī)會(huì)非常欠妥當(dāng)。

為什么兩個(gè)DMD患者群體會(huì)出現(xiàn)如此大的差異？很可能是和使用劑量有關(guān)。與絕大多數(shù)基因治療一樣，Elevidys按體重給藥，失去獨(dú)立行走能力的DMD患者年齡更大，體重更高，就會(huì)注射更多的藥物，AAV病毒顆粒，也帶來了更強(qiáng)免疫反應(yīng)，以及肝毒性問題。

參考Sarepta在肢帶型肌營養(yǎng)不良癥臨床試驗(yàn)里需要的肝衰竭案例，那位患者使用的基因治療采用了和Elevidys相同的AAV病毒載體，可這位患者51歲，用的劑量應(yīng)該遠(yuǎn)超幼兒DMD患者使用的劑量。該案例說明Sarepta采用的AAV載體存在普遍的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，但能支持把Elevidys在尚有行走能力的DMD患者里也停掉嗎？似乎不能。

最后，F(xiàn)DA行動(dòng)的一些時(shí)間點(diǎn)讓其決策動(dòng)機(jī)頗為可疑。6月，Sarepta報(bào)告第二例Elevidys肝衰竭病例后，F(xiàn)DA提出黑框警告，要求優(yōu)化劑量、治療方案。這些可以說是正常操作。

但在7月16號(hào)Sarepta按要求加上黑框警告后，18號(hào)FDA突然要求停售。中間唯一發(fā)生的事是肢帶型肌營養(yǎng)不良癥臨床試驗(yàn)里那例肝衰竭被媒體曝光了。

有人可能會(huì)說這是FDA及時(shí)根據(jù)最新信息做決策。可真是如此嗎？那位患者出現(xiàn)肝衰竭的消息Sarepta在6月20號(hào)就告知FDA，7月3日將患者死亡的信息傳達(dá)到FDA。

FDA不是根據(jù)獲得了新信息做決策，而是早就獲得的信息，被媒體曝光后，通過決策來迎合輿論風(fēng)向，或是趁著輿論風(fēng)向來決策。

這在FDA 7月25日宣布調(diào)查巴西一名8歲兒童接受Elevidys治療后死亡一事上也有印證。這起死亡在6月18號(hào)就由Sarepta報(bào)告到FDA，而巴西當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生排除了Elevidys與孩童死亡的關(guān)系。

為什么一個(gè)多月后突然啟動(dòng)調(diào)查？是為了確定Elevidys的安全性，還是為了應(yīng)對(duì)暫停Elevidys后面臨的輿論壓力？過了一個(gè)周末就宣布Elevidys，調(diào)查到底是什么程度，是因?yàn)樵敿?xì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)確實(shí)沒問題，還是一看風(fēng)頭不對(duì)，葫蘆僧智斷葫蘆案？

未必光明的未來

Prasad下臺(tái)后，一些醫(yī)藥行業(yè)分析人員曾推測(cè)下一位主管CBER的人將更加尊重試驗(yàn)權(quán)，對(duì)基因治療等也會(huì)持更寬松的監(jiān)管態(tài)度。這似乎會(huì)利好醫(yī)藥行業(yè)。

個(gè)人對(duì)此非常懷疑。且不說Prasad如今又回到了CBER，更關(guān)鍵的是整個(gè)下臺(tái)鬧劇里，反映的不僅是DMD患者組織以及試驗(yàn)權(quán)支持者對(duì)這屆美國政府的影響力，更是這屆美國政府，即便是FDA這樣的專業(yè)機(jī)構(gòu)，也很容易被輿論裹挾。今天頭條新聞是什么，就跟著走，明天新聞變了，決策也變了。

如此跟風(fēng)不基于科學(xué)的管理模式，長遠(yuǎn)看不會(huì)利好醫(yī)藥行業(yè)，更關(guān)鍵的是，不會(huì)利好患者。

就Elevidys而言，該基因治療的有效性數(shù)據(jù)仍然不足，逼其下市固然可以自稱是維持藥物上市嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的旗號(hào)，但不要忘了對(duì)很多處于絕癥境地的DMD患者來說，這是為數(shù)不多的希望。一旦下市，這些患者可能會(huì)進(jìn)退維谷。作為監(jiān)管者，F(xiàn)DA不應(yīng)忽視自己的決定對(duì)患者的潛在影響。

更為穩(wěn)妥的做法應(yīng)該是讓Elevidys進(jìn)一步完善有效性證據(jù)，包括新的臨床試驗(yàn)、真實(shí)世界研究等。同時(shí)也積極優(yōu)化用藥過程、劑量，減少肝臟毒性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

DMD患者組織施壓趕走Prasad一事頗有爭(zhēng)議。強(qiáng)大的患者組織通過游說等手段左右監(jiān)管決定絕非好事，但不能忽視這些患者組織的出發(fā)點(diǎn)是患者的利益。我相信這個(gè)世界上沒有人比DMD患者、家屬們更希望包括Elevidys等他們使用的藥物，有更明確的有效性數(shù)據(jù)，更高的安全系數(shù)。Sarepta最近的公司會(huì)議上，DMD患者組織代表中也有人對(duì)Elevidys等藥品的數(shù)據(jù)不足感到不滿。

從藥企到監(jiān)管機(jī)構(gòu)，既不是該和患者組織對(duì)著干，也不是要為他們工作，什么都聽他們的，而是應(yīng)和他們合作，爭(zhēng)取最終患者的利益最大化。

對(duì)于Elevidys這類備受關(guān)注的藥物，監(jiān)管者需要能隔絕“噪音”，這噪音可能是來自外界的壓力，也可能是來自自身的偏見。

Woodcock與Marks當(dāng)年或許沒能忽視外界的喧囂，如今Prasad則是沒能擯棄自己內(nèi)心的成見。

所以，大概不是Sarepta困住了3位FDA高官，而是3位FDA高官被自己困住了。

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參考資料

https://www.fiercepharma.com/pharma/vinay-prasad-departs-fda-amid-conservative-criticism-controversy-over-sarepta-gene-therapy

https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-mulls-elevidys-market-withdrawal-following-3rd-death-after-sarepta-gene-therapy

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