Nature：邵峰院士發現新型癌癥免疫療法——ALPK1激動劑，有望克服STING和TLR激動劑面臨的挑戰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

19 世紀， 美國外科醫生威廉·科利（William Coley）觀察到部分癌癥患者在發生細菌感染后腫瘤會縮小甚至消退，基于此，他嘗試使用滅活的細菌混合物（即“科利毒素”）來激發患者的免疫系統以治療腫瘤，這是腫瘤免疫治療的早期嘗試。20 世紀中期，F. Macfarlane Burnet和Lewis Thomas提出“免疫監視”理論，為免疫系統識別并清除腫瘤提供理論基礎。隨后，IL-2、IFN-α 等細胞因子療法在 1980-1990 年代獲批，拉開了現代免疫治療的序幕。

21 世紀以來，腫瘤免疫治療迎來革命性突破。2011 年，基于詹姆斯·艾利森（James P. Allison）對 CTLA-4 分子的研究，首個免疫檢查點抑制劑 Ipilimumab 獲批上市，開啟了現代腫瘤免疫治療的新階段。緊隨其后，本庶佑（Tasuku Honjo）發現的 PD-1 通路及其抑制劑，在多種癌癥治療中顯示出顯著且持久的療效，使得免疫治療的地位空前提升。這兩位科學家因他們的杰出貢獻共同在 2018 年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。除了免疫檢查點抑制劑，CAR-T 細胞療法等在血液腫瘤領域也取得了重大成功。從科利的初步觀察到現今的精準免疫治療，腫瘤免疫治療已成為癌癥治療體系中不可或缺的一部分，并持續為患者帶來新的希望。

然而，臨床應用中，仍有大量的患者不能在腫瘤免疫檢查點抑制劑治療中獲益。靶向先天免疫系統被認為是提升檢查點抑制劑療效的關鍵方向之一，天然免疫激動劑（例如 TLR 激動劑、STING 激動劑）正逐漸成為繼抗體與細胞治療之后的重要力量。它們通過強烈激活樹突狀細胞、巨噬細胞等細胞內的先天免疫信號通路，迅速誘導多種炎癥因子和趨化因子的產生，從而增強抗原呈遞、促進 T 細胞的活化和浸潤，促進特異性抗腫瘤免疫反應的建立。許多優秀的實驗室和藥企正積極針對 TLR3/7/8/9 和 STING 等經典先天免疫受體開發小分子激動劑，盡管這些分子在臨床前動物模型中表現出顯著的抗腫瘤效果，但它們在現實臨床研究中尚沒有取得理想的結果，新的突破性靶點亟待探索。

邵峰實驗室在病原-宿主相互作用和先天免疫識別領域有著深厚的積累。2018 年，邵峰實驗室周平博士和佘楊博士揭示了 α-kinase 1 (ALPK1) 可以直接識別細菌代謝產物ADP-Heptose（二磷酸腺苷庚糖，ADP-Hep）。ALPK1 結合 ADP-Hep 后啟動其激酶活性，快速的磷酸化底物蛋白 TIFA，隨后被磷酸化的 TIFA 發生寡聚并招募 TRAF6，通過信號級聯傳遞和放大，最終強烈地激活 NF-κB 和 MAPK 等信號通路，驅動一系列促炎細胞因子和趨化因子的產生。ALPK1–TIFA–NF-κB 這一通路在宿主抗細菌免疫中發揮著重要作用。實驗發現，細胞外的 ADP-Hep 可以高效的跨過細胞膜，激活細胞質中的 ALPK1，那么如果在荷瘤小鼠體內激活這條免疫通路，能否啟動抗腫瘤免疫呢？

2025 年 12 月 10 日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院邵峰實驗室（田笑影博士、博士研究生劉佳琪為論文第一作者）在Nature期刊發表了題為：Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity 的研究成果。

這項研究首次闡明了ALPK1 激動劑作為一種新型癌癥免疫療法的巨大潛力。ADP-Hep 衍生物 UDSP-Hep 這類 ALPK1 激動劑通過激活先天免疫，特別是增強樹突狀細胞的功能來啟動強大的 T 細胞免疫反應，并與現有的檢查點抑制劑相輔相成。其獨特的作用機制有望克服當前 STING 和 TLR 激動劑面臨的一些挑戰，為下一代免疫聯合治療提供了新方向。

研究伊始，承接先前的工作，研究團隊發現，給小鼠注射 ADP-Hep，或用 ADP-Hep 體外處理小鼠 BMDM、人 PBMC 細胞，均可檢測到 CXCL10、CCL2 等多種細胞因子和趨化因子的轉錄上調及分泌增加。隨后，研究團隊在多種小鼠腫瘤模型（B16F10-OVA 黑色素瘤、MC38 結腸癌、Hepa1-6 肝細胞癌等）中發現，瘤內注射 ALPK1 的天然激動劑 ADP-Hep 能夠有效抑制腫瘤的生長。在 ALPK1 基因敲除（

Alpk1

ALPK1 激活驅動小鼠抗腫瘤反應

然而，天然的 ADP-Hep 作為藥物分子存在明顯短板：磷酸鍵和磷酯鍵在血清中易被水解，穩定性不佳。為了解決這些問題，邵峰實驗室與李超實驗室合作進行了藥物化學優化，李超博士和李玉璽博士設計合成了一系列 ADP-Hep 衍生物。其中，將腺苷替換為尿苷并引入硫代磷酸修飾的UDSP-Heptose（UDSP-Hep）脫穎而出。在細胞的 NF-κB 報告基因實驗中，UDSP-Hep 激活 ALPK1 的半數有效濃度（EC50）低至 0.0423 μM，比天然的 ADP-Hep 強約 50 倍。在體內和體外實驗中，UDSP-Hep 都展示了良好的穩定性和更強的生物學活性。

ALPK1 激動劑 ADP-Hep 與 UDSP-Hep 的化學結構比較

隨后，研究團隊使用激動活性更強的 UDSP-Hep 進行進一步研究。在多種皮下及原位小鼠腫瘤模型中，低劑量的 UDSP-Hep 即可引起腫瘤的生長抑制或清除。此外，研究還證實 UDSP-Hep 在 ALPK1 人源化小鼠模型中也有效，提示其未來應用于臨床患者的潛力。同時，UDSP-Hep 還能在清退原發腫瘤的基礎上，誘導產生持久且具有保護性的免疫記憶。在 Hepa 1-6 肝癌模型中，初次經 UDSP-Hep 治療痊愈的小鼠，在 365 天后再次接種 2 倍劑量的同種腫瘤細胞時，能完全抵抗腫瘤的生長，這表明治療成功建立了長時間的系統性的免疫記憶。UDSP-Hep 還展現出顯著的“遠端效應”，即僅注射一個腫瘤病灶，就能引發全身性抗腫瘤免疫，使遠處未注射的腫瘤也受到抑制。

研究團隊還發現，UDSP-Hep 與現有免疫檢查點抑制劑有強大的協同療效。在 MC38 結腸癌模型中，UDSP-Hep 與抗 CTLA-4 或抗 PD-1 抗體聯用，療效遠超任一單藥，顯著延長小鼠生存期，聯用組近 70% 的小鼠獲得長期生存。更為關鍵的是，在對免疫檢查點抑制劑治療不敏感的“冷腫瘤” B16F10 黑色素瘤模型中，UDSP-Hep 與抗 PD-1 或抗 CTLA-4 抗體聯用產生了顯著的腫瘤抑制。這提示，ALPK1 激動劑有望將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，擴展免疫治療的受益人群。

為深入揭示 UDSP-Hep 的作用機制，研究團隊進一步對腫瘤和腫瘤引流淋巴結（tdLN）進行了系統的免疫學分析和探索。抗體中和實驗及基因敲除小鼠模型顯示，UDSP-Hep 的抗腫瘤效果依賴于 CD8+ T 細胞、經典 1 型樹突狀細胞（cDC1）和巨噬細胞，同時也依賴于 CXCL10 和 CCL2 兩種趨化因子。骨髓移植實驗表明，造血細胞的 ALPK1 在 UDSP-Hep 發揮抗腫瘤功能的時候是必須的。

機制上，UDSP-Hep 能夠增強 cDC1 對腫瘤特異性 CD8+ T 細胞的交叉提呈和活化。 UDSP-Hep 處理后，cDC1 表面 CD80、CD86、CD40 等共刺激分子表達上調，體外實驗中，低濃度的 UDSP-Hep 就能夠激活 cDC1，完成抗原提呈及對 na?ve CD8+ T 細胞活化的過程。過繼性 T 細胞轉移實驗直接證明，經過 UDSP-Hep 治療的小鼠腫瘤淋巴結中，腫瘤特異性 CD8+ T 細胞具備更強的抗腫瘤能力。通過單細胞測序和流式分析技術，研究團隊發現，UDSP-Hep 處理后的腫瘤微環境向促炎和抗腫瘤的狀態轉變。尤為關鍵的是，UDSP-Hep 治療使腫瘤內終末耗竭（Ttex）CD8+ T 細胞的比例降低，同時增加了祖細胞樣耗竭（Tpex）CD8+ T 細胞的比例，這些數據提示腫瘤浸潤 CD8+ T 細胞能夠產生更強且更持續的抗腫瘤效果。

最后，研究團隊將 ALPK1、STING 和 TLR7/8/9 三類天然免疫受體進行了全面的比較，發現 ALPK1 作為腫瘤免疫調節治療靶點具有顯著的差異化優勢：

1）ALPK1 及 TIFA 在免疫及非免疫細胞（包括腫瘤細胞）中有著廣泛的表達，而 TLR7/8/9 僅表達于造血/淋巴樣細胞，STING 在非免疫細胞中表達相對較低，提示了 ALPK1 激動劑可以作用于更廣泛的細胞類型；

2）三種受體激活產生的轉錄譜和細胞因子譜存在明顯差異。值得注意的是，在 PBMC 中，TLR7 和 STING 激動劑誘導產生 CXCL10 的效應在劑量達到峰值后下降，而 UDSP-Hep 表現出正常的劑量效應。與此同時，UDSP-Hep 誘導 IL-6 和 TNF-α（潛在毒性因子）的能力顯著低于 TLR7 和 STING 激動劑，提示其具有不同的作用機制及更優的安全性特征。

3）UDSP-Hep 能直接作用于 B16F10-OVA 腫瘤細胞，與 IFNγ 協同增強腫瘤細胞 MHC I 類分子的抗原呈遞，而 STING 激動劑 ADU-S100 無此效果；

4）已有多項研究表明 STING 激動劑會直接導致 T 細胞死亡，經檢測，UDSP-Hep 在有效激活 T 細胞的同時，不引起明顯的 T 細胞凋亡。

5）UDSP-Hep 和 STING 激動劑或 TLR7/8 激動劑聯用能夠展現出更強的抗腫瘤作用，相較于 STING 激動劑，UDSP-Hep 能誘導更高比例的腫瘤特異性記憶 CD8+ T 細胞產生。這提示 ALPK1 激動劑與 STING 和其他免疫激動劑的機制上有多方面不同。

UDSP-Hep 誘導潛在毒性因子的能力顯著低于 TLR7 和 STING 激動劑

綜上所述，該研究首次系統性地研究了 ALPK1 信號通路在抗腫瘤免疫中的作用，并展示出 ALPK1 激動劑的以下特征與優勢：強大的先天免疫刺激能力，促進腫瘤抗原呈遞與適應性免疫激活，與檢查點抑制劑協同放大療效，有望克服 STING/TLR 激動劑的部分不足。這些發現為癌癥免疫治療提供了一個全新的方向，并為 ALPK1 激動劑的未來臨床轉化奠定基礎。

邵峰院士于 2020 年創立的炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研發的 ALPK1 激動劑 PTT-936 已于 2024 年在美國進入 1b 期臨床研究，評估該產品單獨使用或與抗 PD-1/L1 療法聯合用于局部晚期或轉移性實體瘤患者的初步療效和安全性，今年獲得中國藥監局批準作為 1 類新藥 在中國開展臨床研究。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9