顛覆 GLP-1！新型減肥藥物無惡心副作用，靶向腦支持細胞

據《科學日報》報道：減肥神藥 Ozempic 的惡心副作用或將成為歷史！美國科學家發現大腦中隱藏的減肥捷徑，無需刺激神經元即可實現體重下降和血糖改善。這種名為 TDN 的新型化合物靶向腦內支持細胞，在動物實驗中展現出良好效果，人體試驗最快 2026 年啟動。

突破 GLP-1 局限：從神經元到支持細胞的靶點革命

目前主流的 GLP-1 類減肥藥（如 Ozempic、Wegovy）通過靶向 hindbrain（后腦）食欲控制神經元發揮作用，但70% 的患者因嚴重惡心嘔吐在一年內停藥。雪城大學化學教授 Robert Doyle 領導的跨學科團隊另辟蹊徑：

• 傳統靶點：直接作用于神經元，激活復雜的食欲調節通路（"全程馬拉松" 式反應）
• 新發現靶點：聚焦神經膠質細胞和星形膠質細胞等 "支持細胞"，這些細胞能自然產生食欲抑制分子
• 優勢：繞過神經元直接作用于下游通路，減少副作用（"中途起跑" 式治療策略）

Doyle 教授解釋："如果把神經元比作燈泡，支持細胞就是讓燈泡發亮的線路、開關和燈絲。我們發現這些 ' 配角 ' 在體重調節中扮演著關鍵角色。"

ODN 到 TDN：分子改造實現無惡心減肥

研究團隊的突破源于對一種天然分子的改造：

1. 發現 ODN 分子：后腦支持細胞會產生十八烷神經肽 (ODN)，直接腦內注射可使大鼠減重并改善血糖，但無法臨床應用
2. 開發 TDN 化合物：將 ODN 改造為十三烷神經肽 (TDN)，保留活性同時實現外周注射（類似 Ozempic 的常規注射）
3. 動物實驗驗證
   • 肥胖小鼠和麝鼩接受 TDN 治療后，體重顯著下降
   • 胰島素敏感性改善幅度與 GLP-1 類藥物相當
   • 關鍵發現：無一出現惡心嘔吐反應，攝食行為自然減少

最令人振奮的是，TDN 不影響正常食欲調節機制，動物在達到健康體重后不再持續減重，避免了傳統減肥藥的體重反彈問題。

作用機制：像馬拉松中途起跑的治療策略

TDN 的創新之處在于其獨特的作用路徑：

• GLP-1 類藥物：需完成從受體結合到神經元激活的 "全程馬拉松"，沿途觸發多種副作用通路
• TDN 療法：直接激活下游支持細胞的食欲抑制信號，相當于 "從馬拉松中途起跑"
• 分子設計優勢：避免與催吐中樞神經元的受體結合，從源頭消除惡心副作用

"我們不是從頭開始跑馬拉松，而是瞄準了通路末端的關鍵節點，"Doyle 教授比喻道，"這就像跳過了副作用多發的前半程，直接觸發體重下降的后半程信號。"

臨床前景：2026 年啟動人體試驗

這項研究已發表在《Science Translational Medicine》(DOI: 10.1126/scitranslmed.adu6764)，并成立了 CoronationBio 公司推動臨床轉化：

• 融資進展：已從雪城大學和賓夕法尼亞大學獲得專利授權
• 研發時間表：2025 年完成 pre-IND 研究，2026-2027 年啟動 I 期臨床試驗
• 適應癥規劃：優先開發肥胖癥和代謝綜合征適應癥，未來或擴展至非酒精性脂肪肝

專家預測，如果 III 期臨床試驗成功，TDN 類藥物可能在 2030 年前上市，成為首個無惡心副作用的減肥藥物。對于因副作用無法耐受 GLP-1 治療的患者，這將是革命性的替代方案。