PDC是“下一波浪潮”還是“曇花一現”？

PDC的風，這兩天差不多要刮走了。

多肽偶聯藥物（PDC）領域，很長一段時間被譽為ADC的接棒者。然而，最近行業先驅Bicycle Therapeutics接二連三的挫折，給該領域蒙上了一層陰影。

早在去年年底，其核心產品之一Nectin-4 PDC（Zelenectide Pevedotin）療效不及預期，帶動股價大跌31%；就在前日，核心合作伙伴Genentech則拋出了分手協議，也順帶引起了公司的重組裁員計劃。

曾經的Bicycle可謂風頭無兩，左手牽AZ，右手攜羅氏，算得上是PDC這個新型領域的“燈塔”，如今，燈塔的幻滅一度也給這整個領域蒙上了一層陰影。

那么，這究竟是一家公司的個別困境，還是整個PDC平臺發出的危險信號？

該領域何時才能出來一款能夠一錘定音、具有里程碑意義的突破性產品——屬于它自己的“Enhertu”？

兩種偶聯藥物的故事

ADC大家很熟悉了，一個起制導作用的“抗體”，加上新型化療藥，然后用linker連接起來，三個部分排列組合，構成了如今一二三代ADC。

而PDC就是把抗體換成了在減肥藥領域里大火的多肽。

其實，二者最核心的區別，就是分子量與腫瘤穿透性。PDC的分子量通常在2-20 kDa之間，遠小于ADC的超過150 kDa 。理論上，這種小尺寸使其能夠更快地從血管中滲出，并更深地穿透實體瘤致密的基質，從而可能克服限制ADC在實體瘤中療效的“結合位點屏障”效應（binding site barrier） 。

而小分子量還有一個優勢，就是生產層面更簡單，具有成本優勢。

但缺點就是，因為其結構簡單，表現出快速的腎臟清除和極短的血漿半衰期，這些帶著“彈頭”的載體，很容易被消耗掉（往好了看是全身脫靶風險低），但也因此對給藥頻次和濃度提出了要求。

而從更深層次看，PDC與ADC之間的選擇并非一個“誰更好”的絕對問題，而是針對特定生物學挑戰的最優工程解決方案問題。ADC的長半衰期和高親和力，非常適合那些需要持續暴露且靶點易于在血液循環或細胞表面觸及的場景。

而PDC的快速穿透和清除特性，則理論上更適用于血管化程度差的實體瘤，或者那些需要“快準狠”的短暫強效打擊而非持續暴露的治療場景。

這意味著，一個成功的PDC策略需要一個整體性的設計理念：其多肽、連接子和載荷必須協同工程化，以充分利用其獨特的PK/PD特性。

Bicycle，顧名思義，就是設計了兩個環肽，真就長得跟自行車一樣。

不知道這么設計，從結構生物學角度上，到底會不會避免前文提到的一些問題（這里有請結構生物學大神來回答下）。但其令人詬病的是，用的載荷還是老一代的MMAE，這玩意殺傷力是強，但是毒性太大，如今在ADC領域已經被喜樹堿、拓撲異構酶抑制劑等三代載荷所替代。

不過盡管如此，Bicycle公司在取得并不遜色于Padcev的數據的前提下，也一再強調其藥物具有差異化的安全性特征，特別是嚴重（3級及以上）的周圍神經病變、皮膚反應和眼部疾病的發生率較低，而這些正是Nectin-4 ADC領域看門產品Padcev已知的毒性問題 。

但Bicycle終究還是沒能真正的將PDC帶向一個新的高度，如今其與基因泰克的分手，也把這份重任留給了后來者。

舊套路和新戰場

單打獨斗不行，就找聯用，ADC其實也是這個策略，如今已經成了IO的黃金搭檔。

其科學邏輯也是類似，在于PDC通過選擇性地殺死腫瘤細胞，能夠誘導免疫原性細胞死亡。這一過程會釋放腫瘤抗原和損傷相關分子模式（DAMPs），從而激活免疫系統，增加T細胞浸潤，將免疫“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，最終與依賴預先存在的免疫應答的IO治療產生協同效應 。

Bicycle的zelenectide pevedotin的“革命性數據”就是與K藥的聯合在mUC中顯示出鼓舞人心的早期活性 。

而除了它之外，Cybrexa的臨床前數據明確顯示，其alphalex PDC可誘導持久的抗腫瘤免疫，并與抗PD-L1療法產生協同作用 。

此外，PDC*line Pharma的癌癥疫苗（一種基于樹突狀細胞的PDC平臺）與帕博利珠單抗聯用，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中取得了55%的ORR，并且免疫應答的強度與無進展生存期（PFS）顯著相關 ，這為將基于多肽的抗原遞送/呈遞與免疫檢查點抑制劑結合提供了強有力的臨床概念驗證。

但目前，PDC在和IO聯合療法里，到底比ADC好在哪里，還沒有定論。

不過，PDC相比ADC，已經在慢性病和自免里展露頭角了。尤其是前者，這是ADC目前還未大范圍涉獵的方向。

一個是用多肽靶向纖維化組織并遞送抗纖維化藥物。

例如，靶向基質金屬蛋白酶（MMP）降解的膠原蛋白，或使用多肽遞送絲裂霉素C等藥物以防止疤痕形成 。一些多肽本身也具有抗纖維化活性 。這為肝、肺、心臟纖維化等巨大市場打開了新的大門。

至于自身免疫性疾病， 靶向遞送的原理在這里同樣適用。

PDC可以將載荷從細胞毒素更換為免疫調節劑，并將其精確遞送至過度活躍的免疫細胞 。這種方法可用于在類風濕性關節炎（RA）和多發性硬化癥（MS）等疾病中重建免疫耐受或選擇性抑制促炎通路 。這與ADC在系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病中的探索類似 ，但PDC可能具有更低的免疫原性和更好的組織穿透性等優勢。

將PDC的應用擴展到非腫瘤領域，從根本上改變了整個行業的風險狀況和長期估值邏輯。

腫瘤學是一個高風險、高回報但競爭激烈的領域。而纖維化和自身免疫病等慢性疾病則代表著規模龐大、市場持久且競爭格局不同的市場。

一個擁有能夠同時應用于腫瘤和非腫瘤適應癥的PDC平臺公司（例如，通過將載荷從毒素更換為抗炎藥），就擁有了一個多樣化的機會組合。

這種“產品中的平臺”潛力意味著，即使某個特定的腫瘤項目失敗，其底層技術對于其他應用仍然保留著巨大的價值。

那些牌桌上的玩家們

除了Bicycle，海外的PDC玩家，還有一家繞不開的小公司，叫PeptiDream。

人如其名，這公司是真的一家在多肽領域“造夢”的選手。旗下技術平臺能大量生產各種環肽庫，也是各大有肽相關業務MNC的合作伙伴。

據稱，其“多肽夢工廠”如今已經生產出來40多款PDC藥物，雖然直到如今還沒有上市的，但已經簽下的合作訂單不容小覷。

回到中國，目前在該領域布局的先行者里，已經算半個出圈的，同宜生物算一個典型。

這家公司弄了個Bi-XDC平臺，這個“X”也有換成多肽的，比如其核心進度產品CBP-1008、1018、1019，圍繞FRα、PSMA和TRPV6這幾個靶點排列組合，并在載荷上做了一些更新迭代，目前已經有在中美兩地的臨床布局。

盛諾基，這家原本搞中藥現代化的公司，在2022年農歷新年前火速批了一款治療肝癌的淫羊藿素（阿可拉定）軟膠囊。怎么看著都不像會和多肽有關的公司，卻有一個臨床進度很超前的PDC產品，SNG1005。

這玩意主打能突破血腦屏障，因此適應癥是有腦轉移的乳腺癌患者，倒是確實用到了PDC“穿透性強”這一特點。不過其載荷還是一代化療藥，臨床進度雖然很快，但目前仍缺少“革命性數據”。不過，這家公司的股東陣容，著實有點強大。

在PDC治慢病的，還有一家很值得提的，就是轉型中的百洋醫藥。

百洋引進了一款來自廣州中山企業萊博瑞辰的RAB001，適應癥是用于治療骨壞死。

非創傷性股骨頭壞死（NONFH），特別是股骨頭壞死是骨科領域常見、多發的難治性疾病，患者數量龐大。目前，全球范圍內骨壞死患者數量已超過3000萬，其中中國患者數量超過1000萬，并且這一數字還在以每年超過20萬的速度持續增長。

然而，當下并無治療該疾病的有效藥物，而手術治療又存在著費用高、創傷和副作用大、恢復困難的缺點，亟需更優的治療手段。

目前，RAB001剛剛啟動了一項和骨科經典用藥——默沙東的阿侖膦酸頭對頭比較的實驗。

如果這個能成，也算是給整個PDC領域打開一個新的思路：不一定非要去卷腫瘤，慢病領域還有著相當大的空間，最重要的是，那些長期“霸占”指南一線的，都是恨不得上個世紀的經典老藥。

倒不是說“老藥”一定不好，而是這幾年分子生物學領域發展太快了，基于能對標PDC的最新技術，去做出相較于傳統小分子的臨床增量，是一件確定性很大的事情。

大概這也是百洋這家老牌公司，繞開ADC、繞開腫瘤，而是選擇相對小眾的慢病領域去耕耘的原因之一。

或許，這也是國內這一批沒趕上ADC、雙抗、自免等熱門領域公司的解法之一。

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