IRF5靶點，錘爆自免！

引言：在創新藥競賽中，轉錄因子正從“難下手”的靶點成為可被藥物精準調控的新靶點賽道。

它們如同“分子開關”，可進入細胞核結合DNA，驅動基因表達，在癌癥、自身免疫、心血管與神經系統疾病中起調控作用。

不過，一方面這類蛋白缺乏可“競爭結合”的催化位點，另一方面轉錄因子還要受翻譯后修飾與蛋白互作調控。

因此，傳統的“活性位點靶向”邏輯成藥很難奏效。

但隨著小分子新的化學空間與口袋發現技術揭示“隱形口袋”，及以PROTAC為代表的靶向蛋白降解用泛素“清除”致病蛋白技術的發展， 轉錄因子的成藥性被重新定義。

C4 Therapeutics降解靶向IKZF1/3用于治療多發性骨髓瘤與非霍奇金淋巴瘤；

Kymera、Nurix以降解平臺瞄準STAT6；Recludix以SH2結構域策略選擇性靶向STAT6/STAT3，治療過敏與Th17驅動疾病。

由此迎來轉錄因子藥物的加速期。

其中STAT6、IRF5、IRAK4這三個靶點是免疫網絡的上游“樞紐”通路（Type?2炎癥、IFN通路、TLR/IL?1R軸）

調控大量炎癥因子與免疫細胞命運，一旦被抑制或降解，就能同時下調多條下游炎癥瀑布反應，因而在多個器官與疾病表型中見效。

采用口服降解劑讓這些傳統“難藥化”靶點可被高效、選擇性地關停，放大了跨適應癥的治療覆蓋面。

（之前分享過 ）

今天跟大家分享的靶點，IRF5（轉錄因子）與先天免疫與自身免疫炎癥放大相關，有望多病種受益。

2、IRF5 靶點介紹

干擾素調節因子（IRF）家族是一類轉錄因子，在哺乳動物中包含九個成員。

該家族最早于20世紀80年代末被鑒定，負責調控I型干擾素（IFN）基因的表達。

隨后研究表明，IRFs在多種生物學機制中發揮核心作用，如感染的免疫應答、腫瘤抑制及免疫細胞分化等。

干擾素調節因子5（IRF5）是IRF家族的轉錄因子，在Toll樣受體MyD88先天免疫信號轉導銜接通路介導的先天免疫反應中起著至關重要的作用。

IRF5在該途徑中經歷多次調節，包括翻譯后修飾。

2、IRF5 在免疫致病通路中的角色與藥物學驗證？

IRF5是多種先天免疫信號的關鍵轉錄因子，在樹突狀細胞、單核細胞、M1 巨噬細胞與 B 細胞中被特異激活。

IRF5已被證明在多種疾病中高表達，包括系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎和其他自身免疫性疾病。

IRF5激活驅動三大疾病相關通路：

• 抑制促炎因子軸：如Humira（抗 TNF）、Stelara（抗 IL?12/23）；

• 干擾素軸：如Saphnelo（抗IFNAR通路）；

• B 細胞/自身抗體軸：如Benlysta（抗 BAFF）、Rituxan（抗CD20）；

IRF5調控的每條信號的功能都在臨床獲得了不同程度的驗證，且基于這些發現，一些藥物都已獲批準，或已產生了希望的臨床數據。

通過已有靶點藥物， 臨床已驗證的通路的重要性，可推測直接抑制/降解IRF5有望帶來更選擇性、廣譜且持久的免疫調節效果。

適用于SLE、干燥綜合征、RA、IBD等自免疾病。

3、IRF5 靶點研發競爭情況

IRF家族成員高度同源且IRF5激活涉及多步過程，傳統抑制手段難以實現對IRF5的有效且選擇性阻斷。

相比下，靶向蛋白降解（TPD）可特異性的降解IRF5蛋白，從源頭切斷其全部信號通路。

在保留正常細胞功能的同時，精準阻斷細胞特異性的免疫失衡。

（1）HotspotTherapeutics

HotSpot Therapeutics是一家總部位于美國Biotech，專注于開發小分子藥物。

核心技術是利用很多疾病相關蛋白的非傳統活性位點（active site）抑制來調控，利用蛋白能遠程調節構象與功能的“變構/調控熱點”區域；

通過選擇性靶向這些熱點，可獲得更好選擇性、安全性和療效的藥物。

他們平臺發現和開發了高效且選擇性強的IRF5小分子抑制劑。

這些抑制劑已獲得令人信服的體內數據，證明了IRF5抑制劑的三重機制效應。

有望在未來1-2 年推進至臨床。

（2）Kymera therapeutics

Kymera開發的KT-579是全球首創（First-in-Class）的口服 IRF5 降解劑，具有在多種疾病中廣泛應用的潛力。

關鍵亮點在于原代人源細胞、狼瘡患者供體細胞、狼瘡與類風濕關節炎（RA）的體內模型中 表現出強勁活性 在安全性研究中耐受性優異，最高可耐受為預期人體有效暴露濃度的200倍。

該項目正在開展IND遞交所需的研究，預計2026年初啟動Phase 1臨床。

4、“坑”在哪里？

這個靶點的開發少也有其自身的缺點和局限！

（1）首先是靶點屬性“難藥化”，IRF5是核內轉錄因子，缺少可成藥的深口袋，傳統小分子抑制劑難以直接、選擇性地阻斷其DNA結合或二聚；

利用抗體靶向，藥物又難以進入細胞核。

（2）同時其測定與生物標志物復雜。IRF5的活化依賴磷酸化、定位與復合體裝配，動態且細胞類型特異，體內可量化的預測性生物標志物與伴隨診斷尚不成熟，增加PoC難度與試驗成本。

（3）安全性與治療窗不確定，IRF5處于先天免疫/干擾素通路上游，廣泛抑制可能帶來抗感染能力下降、疫苗應答受損等風險，早期投資謹慎。

（4）競爭與路徑優先級，在同一適應癥中，業界更偏好已有驗證的下游或可成藥的更好節點（如JAK、TYK2、IRAK4、BTK等），擠壓IRF5的資源配置。

（5）最后是技術時機問題，需依賴蛋白降解劑、分子膠等新平臺；這些平臺近幾年才逐漸成熟，IRF5的系統性驗證與化學可行性尚處爬坡階段。

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