阿爾茨海默病為何發(fā)生？《細(xì)胞》：這些早期變化或成疾病發(fā)展“元兇”

說到阿爾茨海默病（AD），大多數(shù)人可能會聯(lián)想到它的疾病癥狀，例如認(rèn)知、記憶功能衰退；又或者是一些病理特征，例如淀粉樣蛋白累積、tau蛋白神經(jīng)纏結(jié)。然而，在這些可觀察或檢測到的特征出現(xiàn)之前，大腦細(xì)胞中的基因表達(dá)已經(jīng)悄然發(fā)生了改變。

盡管大腦細(xì)胞的DNA序列幾乎是終生不變的，但哪些基因被“打開”或“關(guān)閉”，卻可以被環(huán)境和狀態(tài)變化所調(diào)控。這種不改變DNA序列、卻能影響基因表達(dá)的機(jī)制，也稱作表觀遺傳調(diào)控。近日，《細(xì)胞》雜志一項新研究在基因?qū)用胬L制了大腦細(xì)胞的復(fù)雜表達(dá)圖譜。研究發(fā)現(xiàn)大腦區(qū)域中脆弱細(xì)胞的細(xì)胞核會經(jīng)歷“崩潰”事件，導(dǎo)致失去對基因表達(dá)開放或關(guān)閉的調(diào)控能力。另外，細(xì)胞還會產(chǎn)生一些表觀遺傳信息丟失現(xiàn)象，打亂原本的基因調(diào)控模式。

研究中，作者整合了來自111位捐贈者的384個大腦樣本的分析數(shù)據(jù)。分析區(qū)域涵蓋來自六個腦區(qū)的350萬個細(xì)胞，其中包括內(nèi)嗅皮層、海馬體、前丘腦等重點關(guān)注腦區(qū)。

根據(jù)這一高分辨率基因圖譜，研究團(tuán)隊在晚期AD樣本中發(fā)現(xiàn)一種普遍現(xiàn)象：染色質(zhì)區(qū)室化受損——本應(yīng)處于壓縮狀態(tài)的異染色質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)開放；本應(yīng)活躍的常染色質(zhì)區(qū)域反而關(guān)閉。這些變化在AD發(fā)生后，最先出現(xiàn)損傷的內(nèi)嗅皮層和海馬體中最為明顯。

進(jìn)一步，作者引入“表觀遺傳信息”（epigenomic information）這一量化指標(biāo)，用于判斷開放染色質(zhì)信號的富集程度。結(jié)果顯示，所有細(xì)胞類型在晚期AD中均出現(xiàn)信息丟失，其中興奮性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞最為嚴(yán)重。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究者指出，當(dāng)表觀基因組條件惡化時，會為許多與疾病相關(guān)的基因表達(dá)打開大門；而如果細(xì)胞能夠保持其表觀基因組秩序，它們就能控制住與疾病相關(guān)的基因。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)表觀基因組崩潰發(fā)生時，大腦會逐漸喪失認(rèn)知能力。

舉例來說，

APOE4

APOE4

圖片來源：123RF

另一個例子是表達(dá)

RELN

RELN

新研究的這些發(fā)現(xiàn)表明，表觀遺傳信息穩(wěn)定性不僅是AD病理進(jìn)展的伴隨現(xiàn)象，更是決定個體能否維持認(rèn)知功能的關(guān)鍵因素。研究為后續(xù)AD干預(yù)策略研究提供了新方向，例如針對易損細(xì)胞亞型開發(fā)表觀遺傳保護(hù)療法；或以表觀遺傳信息為生物標(biāo)志物，開展早期診斷與療效監(jiān)測。

參考資料：

[1] Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.031 External Link

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