Cell：揭開(kāi)大腦衰老的隱藏密碼——大腦細(xì)胞衰老如何影響大腦結(jié)構(gòu)？

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

細(xì)胞衰老（Cellular senescence）通常被定義為一種細(xì)胞狀態(tài)，其特征是在沒(méi)有細(xì)胞死亡的情況下細(xì)胞周期永久性停滯。衰老細(xì)胞表現(xiàn)出幾個(gè)典型的特征，包括停止分裂狀態(tài)、細(xì)胞形態(tài)改變、線粒體功能障礙、活性氧（ROS）水平升高、DNA 損傷和突變率增加以及衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

細(xì)胞衰老會(huì)影響人一生中的大腦健康和疾病；因此，研究人員正在努力識(shí)別包括大腦組織在內(nèi)的各種人體組織中衰老細(xì)胞特有的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)模式。例如，衰老在發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，尤其是在諸如神經(jīng)管閉合等對(duì)大腦結(jié)構(gòu)正常形成至關(guān)重要的過(guò)程中。相反，在正常衰老過(guò)程中，大腦組織中衰老細(xì)胞的比例逐漸增加。在病理學(xué)背景下，細(xì)胞衰老與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD），而在發(fā)育過(guò)程中，衰老通路的異常激活或激活時(shí)機(jī)不當(dāng)，可能在神經(jīng)發(fā)育異常中發(fā)揮致病作用。因此，弄清楚衰老細(xì)胞如何在人的一生中影響大腦健康和疾病，至關(guān)重要。

2026 年 1 月 22 日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Establishing the relationship between brain cellular senescence and brain structure 的研究論文。

該研究首次通過(guò)整合活體人類(lèi)大腦數(shù)據(jù)和神經(jīng)影像，揭示了大腦細(xì)胞衰老與大腦結(jié)構(gòu)之間存在著深刻聯(lián)系，這一發(fā)現(xiàn)可能重新定義我們對(duì)于大腦發(fā)育和衰老的理解。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 前額葉皮層基因表達(dá)模式與全腦結(jié)構(gòu)特征相關(guān)聯(lián)；

• 細(xì)胞類(lèi)型特異性衰老和大腦結(jié)構(gòu)基因表達(dá)揭示了共享的生物學(xué)機(jī)制；

• 興奮性神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞衰老與大腦容量之間的關(guān)聯(lián)呈相反趨勢(shì)；

• 衰老與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)在發(fā)育和衰老過(guò)程中均持續(xù)存在。

細(xì)胞衰老：不只是“老化”那么簡(jiǎn)單

細(xì)胞衰老并不僅僅是細(xì)胞停止分裂，它是一種細(xì)胞狀態(tài)，表現(xiàn)為永久性細(xì)胞周期停滯，但細(xì)胞此時(shí)并未死亡。這些衰老細(xì)胞會(huì)分泌一系列有害物質(zhì)，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激等問(wèn)題。在大腦中，細(xì)胞衰老與阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。

但有趣的是，細(xì)胞衰老在生命早期也扮演著重要角色。研究表明，在胚胎發(fā)育階段，細(xì)胞衰老對(duì)神經(jīng)管閉合等關(guān)鍵過(guò)程至關(guān)重要。這就引出了一個(gè)核心問(wèn)題：同一個(gè)生物學(xué)過(guò)程，如何在生命不同階段既促進(jìn)發(fā)育又推動(dòng)退化？

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析 308 個(gè)前額葉皮層活檢樣本（來(lái)自接受神經(jīng)外科手術(shù)的患者）和相應(yīng)的腦部掃描數(shù)據(jù)，繪制了大腦細(xì)胞衰老與大腦結(jié)構(gòu)之間關(guān)系的精細(xì)圖譜。他們發(fā)現(xiàn)，大腦不同區(qū)域的體積、厚度和面積變化與特定細(xì)胞類(lèi)型的衰老特征密切相關(guān)。

興奮性神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞的“拔河比賽”

最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)來(lái)自?xún)煞N關(guān)鍵的大腦細(xì)胞——興奮性神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，它們的衰老過(guò)程對(duì)大腦體積的影響呈現(xiàn)出截然相反的模式。

在小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的免疫細(xì)胞）中，衰老特征與大腦體積正相關(guān)。這意味著當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)衰老特征時(shí)，大腦體積往往更大。這可能是因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞在塑造腦結(jié)構(gòu)中發(fā)揮了超出傳統(tǒng)免疫功能的積極作用。

而在興奮性神經(jīng)元（負(fù)責(zé)信息傳遞的主要細(xì)胞）中，情況完全相反。神經(jīng)元衰老特征與大腦體積負(fù)相關(guān)，表明神經(jīng)元衰老可能導(dǎo)致腦萎縮。這兩種大腦細(xì)胞的相反的模式在多個(gè)腦區(qū)體積測(cè)量中一致出現(xiàn)，提示這兩種大腦細(xì)胞通過(guò)不同機(jī)制影響大腦結(jié)構(gòu)。

從胚胎到老年：衰老信號(hào)的終生陪伴

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，上述大腦細(xì)胞與大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)不僅存在于老年大腦，還貫穿整個(gè)生命歷程。研究團(tuán)隊(duì)在 5 歲以下嬰幼兒的大腦樣本中同樣檢測(cè)到了興奮性神經(jīng)元的衰老特征，并且這種特征與大腦體積的負(fù)相關(guān)在發(fā)育早期更為明顯。

數(shù)據(jù)顯示，所有大腦細(xì)胞類(lèi)型的衰老比例在早期發(fā)育階段較高，隨后在 5 歲前急劇下降。這表明細(xì)胞衰老可能是大腦發(fā)育的重要調(diào)節(jié)器，其作用遠(yuǎn)超出先前認(rèn)識(shí)的神經(jīng)管閉合階段。

這種關(guān)聯(lián)在生命早期和晚期都存在，表明衰老與大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)是終生保守的生物學(xué)機(jī)制，從而支持了“拮抗多效性”假說(shuō)——早期有益的進(jìn)程可能在后期變得有害。

發(fā)現(xiàn)調(diào)控“主開(kāi)關(guān)”

通過(guò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，研究團(tuán)隊(duì)還識(shí)別出了可能同時(shí)調(diào)控細(xì)胞衰老和大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在小膠質(zhì)細(xì)胞中，ETV6和CREB5等因子嶄露頭角；而在興奮性神經(jīng)元中，ZEB1和SREBF2成為重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。

這些轉(zhuǎn)錄因子在衰老、發(fā)育和大腦功能中都有已知作用，例如 CREB 家族與神經(jīng)可塑性相關(guān)，而 SREBF2 對(duì)髓鞘形成至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)靶向治療提供了潛在靶點(diǎn)。

未來(lái)展望：從理解到干預(yù)

這項(xiàng)研究不僅改變了我們對(duì)大腦細(xì)胞衰老的認(rèn)識(shí)，更重要的是，它為我們理解大腦發(fā)育和衰老提供了新視角，揭示了生命早期過(guò)程如何影響晚年大腦健康，為預(yù)防和治療年齡相關(guān)大腦疾病提供了全新視角。

隨著研究的進(jìn)展，有望通過(guò)調(diào)控細(xì)胞衰老進(jìn)程來(lái)延緩大腦萎縮，從而為阿爾茨海默病、帕金森病等年齡相關(guān)大腦疾病提供新的治療思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01179-1