便宜老藥變身抗癌“神藥”，推動癌細胞死亡，并提升抗腫瘤療效

作者：Tony

讓“老樹開新花”，探索老藥新用，可以算是最近幾年整個醫(yī)學領域最“潮”的研究方向，從幫助腫瘤患者提高生存率，到阻止腫瘤轉移，二甲雙胍、阿司匹林這些經典藥物們都頻頻出鏡，這不最近他汀類藥物也來參戰(zhàn)了。

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近期發(fā)表于《Journal of Hepatology》的研究顯示，肝癌細胞可以通過其組織中高表達的一種關鍵酶，來抵抗鐵死亡；而使用他汀類藥物后則可以促進肝癌細胞鐵死亡，提升抗腫瘤藥物的療效[1]。

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他汀立新功，可促進肝癌細胞鐵死亡

在腫瘤治療中，通過傳統(tǒng)治療方法誘導細胞凋亡的挑戰(zhàn)反復發(fā)生，往往因耐藥性而受挫，也讓腫瘤細胞對傳統(tǒng)細胞的凋亡通路產生了抗性。因此，如鐵死亡等非凋亡的死亡方式，目前正逐漸成為治療腫瘤的突破口。

什么是“鐵死亡”呢？通俗來說，就是腫瘤細胞為了長得快，會比正常細胞更瘋狂地攝取鐵和營養(yǎng)物質，但吃的多就需要排出更多代謝后的“垃圾”，如果我們通過特定的治療方法或藥物關閉了腫瘤細胞的“清潔系統(tǒng)”，讓這些致命的垃圾不斷堆積，排不出去，最終就能從內部讓腫瘤細胞崩潰瓦解。

既往研究顯示，如索拉非尼等TKI類藥物治療肝癌的機制就包括誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，但在臨床應用中，肝癌患者在使用索拉非尼也常出現耐藥情況。本項研究中，研究人員就發(fā)現了肝癌細胞可以通過甲羥戊酸途徑中的一個關鍵酶，即甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶（MVD），來抵抗鐵死亡。

事實上，細胞主要有兩個抑制鐵死亡的系統(tǒng)（GSH/GPX4系統(tǒng)、CoQ10/FSP1系統(tǒng)），而甲羥戊酸途徑和這個系統(tǒng)都有關聯(lián)。同時研究人員發(fā)現，甲羥戊酸途徑中的多種酶都會在肝癌組織中高表達，其中以MVD這種酶表達上調最為顯著，進一步的研究則證實這是導致肝癌細胞抵抗鐵死亡的關鍵因子。

那么該如何恢復“鐵死亡”的機制呢？研究人員使用了一種能與甲羥戊酸焦磷酸競爭結合的MVD抑制劑（6-FMEV），發(fā)現可以有效減少肝癌小鼠的腫瘤負荷，與索拉非尼連用還能顯著增加肝癌細胞對鐵死亡的敏感性。

更有意思的是，研究人員還發(fā)現，使用靶向甲羥戊酸途徑上游的抑制劑阿托伐他汀，也能誘導肝癌細胞鐵死亡，并減少肝癌小鼠的腫瘤負荷。而阿托伐他汀與TKI類藥物或PD-1抑制劑聯(lián)用還能發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

其實在今年1月份，也有研究指出通過他汀類藥物阻斷甲羥戊酸途徑，可以增強癌細胞免疫原性細胞死亡（ICD），這種方式不僅殺死了腫瘤細胞，還能讓死掉的腫瘤細胞像“信號彈”一樣吸引來更多免疫細胞，全面清除余黨，并且還能增強PD-1抑制劑的療效[2]。而此次研究的發(fā)現，則進一步為“他汀抗癌”這一抗癌通路提供了新的證據，拓展了他汀類藥物在腫瘤治療中的應用前景。

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他汀不是“傷肝”嗎，怎么還能用于肝癌治療呢

“三高”大家都不陌生——高血壓、高血糖、高血脂。他汀類藥物常用于血脂治療，最大作用就是預防和治療斑塊，別小看這個斑塊，很多人血管出現嚴重狹窄甚至閉塞，誘發(fā)心絞痛或心梗、腦梗，就是它搞的鬼。

而他汀主要通過抑制肝臟合成膽固醇，減少斑塊生成，因此臨床上有些患者服用他汀后可能出現了肝毒性不良反應，就覺得他汀類藥物“傷肝”，不敢吃藥。

實際上他汀傷肝不是會必然發(fā)生的過程，既往研究發(fā)現，他汀服用過程出現肝毒性風險，和服藥劑量有關，正常服用他汀后轉氨酶有輕度升高屬于正常情況，一般可自行緩解。

不過大家也可以在他汀用藥的前期做好肝功能的監(jiān)測，以盡可能的降低風險。目前他汀仍是治療高血脂、預防心血管疾病的重要基礎用藥，根據《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實踐指南》介紹，他汀是降低血脂水平，預防心腦血管事件風險的一線應用藥物。

此外，根據發(fā)表在《JAMA Internal Medcine》期刊上的研究顯示，吃他汀可能還有護肝效果[3]。研究人員收集了目標醫(yī)療機構從2000-2023年的16501名患有慢性肝病問題的患者臨床數據進行分析，服用他汀的參與者中，肝癌的10年累計發(fā)病率從8.2%降至3.8%；另外在降低肝硬化失代償期風險方面，他汀服用者也比不吃他汀的人，風險從19.5%降低到了10.6%。

而且不僅是肝癌，近年來的研究還發(fā)現使用他汀類藥物與結直腸癌患者的生存率提高存在關聯(lián)[4]，食管癌患者在同步放化療后服用他汀類藥物與患者預后改善相關[5]。

但值得強調的是，盡管現在有很多研究都發(fā)現了他汀在防癌方面的表現，但并不代表正常人或慢性肝病患者可以通過他汀進行抗癌，還是要遵醫(yī)囑按需服藥。

圖片來源：攝圖網

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長期服用他汀的人，需要注意這4件事

他汀除了可以降血脂還有抗動脈硬化的作用，在沒有異常反應情況下，一般會建議患者長期服用。如果您或家屬目前在服用他汀類藥物，這些注意事項還是需要小心：

1. 注意保持水分和電解質平衡

充足的水分能夠有助于維持血容量，腎臟灌注，從而保證藥物的正常排泄，減少脫水帶來的多重用藥安全風險。

建議正在服用他汀的患者，尤其在目前天氣尚處于高溫的情況下，更要注意多喝水，不要等到感到口渴時才喝水，應結合情況在平日里適量多補充水分。

2. 注意肌肉癥狀，并及時就醫(yī)診察

服用他汀期間在沒有其他明確誘因的情況下，出現肌肉痛、肌無力、茶色尿等問題時，應立即停用他汀，并及時就醫(yī)進行相關檢查（如肌酸激酶值，肌紅蛋白水平，肌酐水平等指標）。

3. 注意飲食、藥物相互作用風險

長期服用他汀過程中，除了必要的健康飲食、運動鍛煉外，還要避免攝入煙酒、西柚汁等禁忌品，可能和他汀產生不良反應。

老年人群往往可能同時存在多種疾病，要注意藥物相互作用帶來的他汀副作用升高風險（如伊曲康唑、氟康唑、胺碘酮等），應及時告知醫(yī)生確認最合適的治療方案。

4. 不要隨意停用或隨意加量

因為他汀類藥物具有明確的心血管疾病預防作用，隨意停用會導致血脂反彈，加大心血管疾病風險。

當然藥物吃越多效果越好的觀點也是不對的，藥量增加的同時也會增加其它不良反應風險。尤其是他汀類藥物，用藥后容易出現血藥濃度過高，增加其它毒副作用。

除此之外，以下這些高危人群在服用他汀時更需要提高警惕：

• 65歲以上老年人：往往面臨行動不便，或口渴感減弱、腎臟功能下降等問題，易導致脫水和藥物滯留。
• 慢性腎病患者：腎清除能力降低，脫水可進一步惡化腎功能，增加藥物毒性。
• 肝病患者：肝代謝能力受限者對他汀耐受性較差。
• 多藥合并用藥者：服用多種可能與他汀相互作用的藥物（如強CYP3A4抑制劑）者。
• 有肌病史或既往他汀耐受差者：既往出現過肌痛、肌酶升高或橫紋肌溶解史的患者。
• 高強度戶外勞動或劇烈運動者：脫水與肌肉負荷增加，合并他汀用藥，導致用藥安全風險上升。
• 糖尿病、甲狀腺功能減退等代謝疾病患者：這些疾病本身可增加肌病風險或改變代謝。

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希望這篇文章對大家認識且合理安全地使用他汀類藥物能夠有所幫助。同時期待伴隨著更多臨床研究的開展和探索，早日弄清楚他汀類藥物在腫瘤治療中的起效機制，說不定它還能成為“免疫伴侶”、“靶向伴侶”，在未來發(fā)揮更大的作用呢？

總而言之，如果這樣一種極其普遍且廉價的常用藥，真的能夠實現癌癥預防和治療作用，無疑將是能造福于更多患者的重磅利好！

圖片來源：攝圖網

參考文獻

[1] Chen Y, Lee D, Kwan KK, et al. Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification. J Hepatol. Published online July 11, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.06.034

[2] Gui L, Chen K, Yan J, Chen P, Gao WQ, Ma B. Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity. Cell Rep Med. Published online January 8, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101913

[3] Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0115

[4] TAO Zhihang, HAN Jixuan, XU Jia, et al. Screening of patient-derived organoids identifies mitophagy as a cell-intrinsic vulnerability in colorectal cancer during statin treatment[J]. Cell Reports Medicine, 2025. DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102039.

[5] Chen W M, Yu Y H, Chen M, et al. Statin Use During Concurrent Chemoradiotherapy with Improved Survival Outcomes in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Propensity Score Matched Nationwide Cohort Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023.

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