專訪庫勒沃·赫內(nèi)寧：用聲波敲開大腦的門

追問快讀：目前，聚焦超聲技術(shù)正被用于無數(shù)針對各類疾病的臨床試驗(yàn)中，以暫時性開放血腦屏障。本文中，庫勒沃·赫內(nèi)寧（Kullervo Hynynen）博士分享了他在過去三十年中發(fā)現(xiàn)該機(jī)制并拓展其應(yīng)用的故事。

聚焦超聲（Focused ultrasound，F(xiàn)US）作為一種具有豐富的生物學(xué)效應(yīng)的治療技術(shù)，能夠通過超過30種不同的機(jī)制與組織產(chǎn)生相互作用。在眾多治療機(jī)制中，暫時且可逆地開放血腦屏障（BBB）是當(dāng)下最引人注目且最具影響力的作用機(jī)制之一。

BBB是由緊密連接的細(xì)胞構(gòu)成的保護(hù)層，它覆蓋大腦血管，阻止毒素和病原體等有害物質(zhì)進(jìn)入周圍腦組織。但是，這層屏障也會阻礙特定藥物（甚至可能包括人體自身免疫細(xì)胞）進(jìn)入大腦病灶。正因如此，腦腫瘤、阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等腦部疾病的治療變得極為困難。

庫勒沃·赫內(nèi)寧（Kullervo Hynynen）是FUS破壞（或調(diào)節(jié)）BBB的開創(chuàng)者，現(xiàn)任多倫多Sunnybrook健康科學(xué)中心研究與創(chuàng)新副總裁兼資深科學(xué)家，同時也是多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)生物物理系教授。他已發(fā)表超過450篇FUS基礎(chǔ)與臨床研究的同行評審論文，以及約30項(xiàng)專利（已提交或正在申請中），其中多項(xiàng)已被產(chǎn)業(yè)界授權(quán)應(yīng)用。他還創(chuàng)立了兩家FUS公司，同時是加拿大全國性組織INOVAIT的聯(lián)合創(chuàng)始人及執(zhí)行董事，該組織通過培訓(xùn)、資源對接與資金支持，推動人工智能在影像引導(dǎo)治療中的應(yīng)用。

在超過35年的FUS研究生涯中，赫內(nèi)寧不僅開創(chuàng)了BBB開放技術(shù)，更致力于探索阿爾茨海默病和腦腫瘤的治療方案。2015年，這一愿景成為現(xiàn)實(shí)——他的團(tuán)隊(duì)首次在人類患者中成功利用FUS實(shí)現(xiàn)了BBB開放（BBBo）。

近期，聚焦超聲基金會（FUSF）采訪了赫內(nèi)寧博士，深入了解他如何開發(fā)并實(shí)現(xiàn)BBB開放技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。

? 庫勒沃·赫內(nèi)寧（Kullervo Hynynen）

Q

您是何時以及如何想到用FUS打開BBB的？

這個想法源于我讀到一篇關(guān)于熱效應(yīng)可導(dǎo)致BBB開放的文章，當(dāng)時我就在思考FUS是否也能實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。后來，當(dāng)我開始與納塔利婭·維赫霍茨娃（Natalia Vykhodtseva）合作時（她曾在20世紀(jì)80年代的俄羅斯從事高功率超聲研究），我們觀察到BBB開放有時可在無組織損傷的情況下發(fā)生，但結(jié)果并不穩(wěn)定。約在1995年，我們開始進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，嘗試優(yōu)化基于空化效應(yīng)的脈沖以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定開放，但當(dāng)時尚未獲得可靠結(jié)果。

Q

是否有合作者或?qū)煂δ难芯科鸬疥P(guān)鍵作用？

有很多人，但內(nèi)森·麥克唐納德（Nathan McDannold）博士于1996年作為博士生加入我的實(shí)驗(yàn)室。期間，我們萌生了將FUS與微泡結(jié)合以開放BBB的構(gòu)想，并花費(fèi)約一年時間建立了穩(wěn)定可靠的方法。

Q

FUS開放BBB技術(shù)的作用機(jī)制是什么？

首先像血液中注入直徑約1-2微米的微小氣泡。當(dāng)施加超聲波時，這些氣泡隨壓力波快速膨脹-收縮，像微型泵一樣。由于氣泡尺寸與毛細(xì)血管相近，它們的運(yùn)動會牽拉血管壁，使其每秒伸縮數(shù)十萬次。這種高頻振動會導(dǎo)致血管內(nèi)壁細(xì)胞間的緊密連接形成微小開口，使藥物得以進(jìn)入腦組織。該過程還可能抑制大腦自身的藥物清除機(jī)制，讓治療藥物在目標(biāo)區(qū)域停留更長時間。

Q

您何時意識到該技術(shù)可能對人類有益？

坦率地說，我從一開始認(rèn)為它極具臨床潛力——當(dāng)我們首次進(jìn)行微泡超聲實(shí)驗(yàn)時，我便發(fā)現(xiàn)了其應(yīng)用前景。聚焦超聲主要作用于血管內(nèi)而非腦組織本身，這讓我們有可能安全有效地靶向打開BBB，同時不影響周圍腦組織。當(dāng)時的感覺就是：“這確實(shí)前景廣闊。”

此后，我們花費(fèi)大約十年時間在動物模型中優(yōu)化這項(xiàng)技術(shù)，以驗(yàn)證能否使足量的化療藥物或其他藥物進(jìn)入大腦，從而對疾病的治療產(chǎn)生顯著影響。下一個重大挑戰(zhàn)是如何精準(zhǔn)控制超聲能量：能量過高可能損傷組織，過低則無法開放BBB。

核磁共振成像（MRI）技術(shù)在此階段發(fā)揮了關(guān)鍵作用——它讓我們能實(shí)時觀察BBB開放狀態(tài)及組織損傷情況。這種可視化反饋提供了安全操作窗口，推動我們正式啟動臨床試驗(yàn)規(guī)劃。在此之后，我們便開始將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向開發(fā)聲學(xué)控制器及適用于臨床場景的實(shí)用設(shè)備。

Q

您的團(tuán)隊(duì)在2015年開展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤安全性研究中首次為患者打開了BBB。能否請您談?wù)劗?dāng)天的情況。

那真是個令人難忘的一天！感覺像是完成了10公里長跑——筋疲力盡卻又激動萬分，我們終于抵達(dá)了一個重要里程碑。15年的努力才迎來這一刻，這種喜悅與一蹴而就的事情截然不同。

但首次超聲結(jié)束后，看到影像中九個目標(biāo)區(qū)域清晰顯現(xiàn)時，那種滿足感難以言表——這證實(shí)了人類血管的反應(yīng)機(jī)制與動物研究一致。但我們深知，臨床驗(yàn)證之路才剛剛開始。能與尼爾·利普斯曼（Nir Lipsman，現(xiàn)任臨床探索負(fù)責(zé)人）和托德·梅因普賴斯（Todd Mainprize，首例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究負(fù)責(zé)人）等杰出臨床專家合作，我深感榮幸。

Q

為何選擇膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為首個適應(yīng)癥？您認(rèn)為該技術(shù)還適用于哪些疾病？

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是我最初選定的目標(biāo)。我曾用FUS為這群患者實(shí)施過熱療聯(lián)合放化療，這成為一個自然而然的切入點(diǎn)——更重要的是，我真心希望幫助這些患者。

在那之后，我對阿爾茨海默病產(chǎn)生了濃厚興趣。這是一個巨大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，當(dāng)時我們在波士頓獲得了早期實(shí)驗(yàn)資金。轉(zhuǎn)至多倫多后，我遇到了伊莎貝爾·奧貝爾（Isabelle Aubert）等優(yōu)秀合作者，她的專業(yè)知識推動我們深入探索，最終獲得了令人振奮的意外結(jié)果。除此之外，我也持續(xù)思考該技術(shù)在帕金森病、ALS等神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用前景。

Q

下一個里程碑將是什么？

下一步是證明FUS誘導(dǎo)的BBB調(diào)節(jié)能為患者帶來顯著臨床獲益。我們已證實(shí)能安全打開BBB、使藥物和造影劑進(jìn)入腦部，甚至輸送足夠劑量的藥物以產(chǎn)生潛在療效。其他研究者也證實(shí)，通過該方法遞送抗體可減少淀粉樣樣斑塊。

但我們尚未實(shí)現(xiàn)終極目標(biāo)——例如提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存率，或延緩阿爾茨海默病進(jìn)展并改善患者行為癥狀。FUS用于開放BBB需要攻克的下一個關(guān)鍵突破——展現(xiàn)明確的臨床獲益，使治療成為常規(guī)手段，并確保其在整個醫(yī)療系統(tǒng)中具有經(jīng)濟(jì)可行性。

我們正采用新型高精度設(shè)備啟動臨床試驗(yàn)，我堅信它會產(chǎn)生重大影響，尤其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤領(lǐng)域。預(yù)計未來一年內(nèi)我們將獲得確鑿的臨床獲益證據(jù)，這將成為三十年耕耘的重要里程碑。

原文鏈接：www.fusfoundation.org/posts/from-concept-to-commercialization-focused-ultrasound-enabled-blood-brain-barrier-opening/

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