ALK+肺癌驚現12.3年PFS？！原來是預防腦轉的勝利

*僅供醫學專業人士閱讀參考

ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療范式，要變天了。

在剛剛閉幕的2025年世界肺癌大會（WCLC）上，一項關于ALK抑制劑的研究成果，猶如一枚深水炸彈，在大會上引起軒然大波。

這項優化ALK抑制劑治療順序的模型研究發現，如果將三代ALK抑制劑洛拉替尼作為一線藥物，有望通過序貫用藥讓患者的累積無進展生存期（PFS）達到12.3年（147.0個月）；而以二代ALK抑制劑為起點的序貫治療（二代→三代模式），累積PFS則為7.4年（88.4個月）[1]。

不難看出，對于ALK陽性NSCLC患者而言，與二代ALK抑制劑起始的序貫治療相比，一線起始首選洛拉替尼有望將患者的PFS獲益多延長近5年時間，這不啻讓患者獲得“第二次生命”。

▲不同序貫療法的預期中位PFS[1]

那洛拉替尼為何有如此驚人的潛能呢？

從當前的一些研究來看，預防新發腦轉移可能是洛拉替尼成功的關鍵。

一戰封神，5年新發腦轉移終為0

眾所周知，癌癥最大的殺手锏就是轉移。

據統計，大約90%的癌癥相關死亡是轉移導致的[2]。而對于NSCLC而言，大腦是最常見的轉移部位，隨著疾病的進展，最終高達50%的患者會發生腦轉移[3]。

在NSCLC的不同分子亞型中，ALK陽性NSCLC是最易發生腦轉移的亞型之一。大量臨床研究的統計數據顯示，大約26%至40%的ALK陽性NSCLC患者，在入組時就存在腦轉移[4]；而隨著時間的推移，腦轉移發生率甚至能達到70%[5]。

需要注意的是，腦轉移是預后不良的標志。有研究發現，入組時就存在腦轉移的患者，死亡風險是無腦轉移患者的近1.5倍（HR=1.46）；更可怕的是，入組時無腦轉移的患者，如若在治療過程中發生腦轉移，死亡風險則是始終未發生腦轉移患者的近2.6倍（HR=2.59）[4]。簡單來說，腦轉移與ALK陽性NSCLC患者預后不良相關，而且治療后發生的腦轉移，比基線腦轉移的殺傷力更強大。

由此不難看出，誰能消滅甚至預防ALK陽性NSCLC的新發腦癌癥轉移，誰就有可能掌握了解鎖長生存的“金鑰匙”。

▲腦轉移與ALK陽性NSCLC患者預后不良相關[4]

從理論上講，ALK陽性NSCLC發生腦轉移有兩個關鍵步驟：突破原發灶獲得遷移能力和穿越血腦屏障入駐大腦。對于癌癥而言，要想脫離原發灶，獲得侵襲能力是關鍵的第一步；而上皮-間質細胞轉化（EMT），就是讓具備上皮細胞特征的癌細胞，變身具有遷移能力的間質細胞。

對于ALK陽性NSCLC而言，ALT會通過抑制上皮剪接調節蛋白1（ESRP1），促進EMT的發生[6]；而且，有研究發現，與其他分子亞型的NSCLC相比，ALK陽性NSCLC的EMT特征要強烈的多[7]。這說明，與其他亞型NSCLC相比，ALK陽性肺癌細胞更容易突破原發灶，散播具有轉移潛能的癌細胞。

肺癌細胞在脫離原發灶之后，侵入肺組織并通過肺靜脈到達心臟左側，進入循環系統；隨血液循環進入腦毛細血管中的癌細胞會停留于此，隨后生長并跨越血腦屏障進入大腦[8]；許多入腦的癌細胞一開始會進入休眠狀態（此時，影像學手段根本就沒辦法發現入腦的癌細胞），最終在未知的因素刺激下復蘇，形成腦轉移灶[9]。在ALK陽性NSCLC中，ALK會強烈激活NF-κB[10]；而在NSCLC中，NF-κB又會上調基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）[11]，MMP-9會破壞血腦屏障，促進癌細胞進入大腦[12]。

▲腦轉移機制示意圖

不難看出，ALK突變不僅賦予了肺癌細胞更強的遷移能力，還可能讓癌細胞變得更容易穿透血腦屏障，最終帶來超越其他NSCLC亞型的腦轉移風險。

也正因為如此，破解“腦轉移之殤”成為ALK抑制劑持續迭代的一大重要目標。即使是將二代ALK抑制劑作為一線治療藥物，ALK陽性NSCLC患者仍面臨較高的腦轉移負擔，五年新發腦轉移率高達20%；其中，第一年就有11%的患者新發腦轉移[4]。這也意味著，對于確診時沒有發現腦轉移灶的ALK陽性NSCLC患者而言，預防新發腦轉移是改善患者預后的重中之重。

洛拉替尼的誕生，給ALK陽性NSCLC的治療范式，帶來了革命性變化。隨機、開放性、平行雙臂III期試驗CROWN研究，招募了296例既往未接受過治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，所有患者按1:1的比例，隨機接受洛拉替尼單藥治療或第一代ALK抑制劑克唑替尼單藥治療。

在2024年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，研究人員發布了CROWN研究的5年隨訪數據。研究結果顯示，洛拉替尼治療組中位PFS仍未達到（HR=0.19），與第一代ALK抑制劑相比，洛拉替尼將患者的疾病進展或死亡風險降低了81%；此外，洛拉替尼治療組的5年PFS率高達60%，而對照組僅有8%。多模型預測，洛拉替尼中位PFS可達8-10年[13]。

特別值得一提的是，洛拉替尼在中樞神經系統保護方面展現出的卓越療效。在2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，研究人員公布了CROWN研究亞洲亞組的5年長期隨訪結果。研究數據顯示，洛拉替尼治療組的5年PFS達到了63%，中國亞組更是達到70%，獲益與整體人群一致，且在長期隨訪中未見新的安全性信號出現。

基線有腦轉移的患者，洛拉替尼治療組的顱內客觀緩解率達69.2%，而在接受第一代ALK抑制劑治療的患者這一數據僅為6.3%；此外，亞洲亞組5年無顱內進展率高達98%，基線無腦轉移患者的5年腦轉移累積發生率更是達到了0%[14]。前不久，相關研究結果發表在

Journal of Thoracic Oncology

▲CROWN研究亞洲亞組數據[14]

為阻斷“上頭”而生——洛拉替尼高效入腦、強效阻斷新發腦轉移

有研究人員認為：在基線無腦轉移患者中預防新發腦轉移進展，是CROWN研究中洛拉替尼獲得長中位PFS的主要原因之一[15,16]。但為什么在眾多ALK抑制劑中，唯獨洛拉替尼展現出了高效預防ALK陽性晚期NSCLC新發腦轉移的潛力呢？

其實我們可以從洛拉替尼的結構和藥學特征上看出一些端倪。

第一，易穿越。

將藥物輸送并留存在大腦內，是一件非常不容易的事情。因為，為了保護大腦免受血液中毒素和病原體的侵害，血液和大腦之間有一層天然保護膜——血腦屏障。完整的血腦屏障能阻止大多數血源性物質進入腦部；與此同時，血腦屏障也阻止了98%以上的小分子藥物和所有大分子藥物進入大腦[17]。血腦屏障緊密的間隙僅允許分子量低于400-600Da的脂溶性藥物被動擴散。此外，血腦屏障上還有重要的外排轉運體，例如大量存在的P-糖蛋白（P-gp）等，它們會將能與之結合的底物泵到大腦之外[17]。

因此，減小藥物的分子量、增加藥物的親脂性、降低藥物與外排轉運體的親和性，是改善血腦屏障通透性的可行方法。而洛拉替尼就具備了上述三個特點，在已獲批的ALK抑制劑中，它分子量最小；獨特的酰胺大環結構，讓它結構緊湊親脂性非常好；而且它不是P-gp的強結合底物，入腦后就存留在大腦內，不會被P-gp大量泵出腦外。

相較而言，二代ALK抑制劑分子量相對較大，長鏈結構親脂性相對較差，而且大多還是P-gp的強結合底物[18,19]。有人體研究顯示，第二代ALK抑制劑治療后，患者腦脊液中藥物濃度與血漿藥物濃度的比值在0.13-0.75之間[20]，而洛拉替尼的腦脊液藥物濃度與血液藥物濃度比值可以達到0.77[21]，高于絕大部分二代ALK抑制劑。

▲二代ALK抑制劑（左）與三代ALK抑制劑（右）

第二，強結合。

與二代長鏈ALK抑制劑相比，大環ALK抑制劑洛拉替尼結構更緊湊，能完全進入ATP口袋中心，結合面積更大[18]。藥物的生化研究顯示，洛拉替尼對野生型ALK的效力優于二代ALK抑制劑；在攜帶ALK突變的細胞系中，洛拉替尼在抑制ALK依賴性信號傳導、抑制細胞生長和誘導細胞凋亡方面的效力，也遠高于二代ALK抑制劑[22]。

▲二代ALK抑制劑（左）與三代ALK抑制劑（右）

第三，廣覆蓋。

由于有酰胺大環結構的洛拉替尼在結構上更緊湊，即使面對空間位阻更大的二代ALK抑制劑耐藥突變（EML4-ALK G1269A和SQSTM1-ALK G1202R），洛拉替尼仍能觸達活性位點，發揮抑制ALK活性、阻斷ALK信號通路的作用[22]。實際上，現有研究表明，洛拉替尼幾乎覆蓋了所有已知對一代/二代ALK抑制劑耐藥的突變類型[23]。

▲二代ALK抑制劑（左）與三代ALK抑制劑（右）

有研究顯示，洛拉替尼處理肺癌癌細胞，會降低EMT相關蛋白和MMP-9的水平，進而抑制抑制了肺癌癌細胞的活力和遷移能力[24]。也就是說，在強力抑制ALK的活性之后，洛拉替尼不僅可以阻止癌細胞獲得轉移的能力，還能抑制它穿透血腦屏障的能力。

鑒于洛拉替尼在CROWN研究中的亮眼表現，美國麻省總醫院的研究人員認為，雖然還沒有頭對頭的臨床研究，但是現有的臨床研究數據表明，有必要考慮在一線治療中使用抑制范圍更廣、抑制活性更強、入腦更容易的ALK抑制劑，最大程度的殺滅癌細胞，延緩靶向耐藥和中樞神經系統復發[25]。

不難發現，文章開頭介紹的模型研究成果，就是對上述觀點的最好詮釋。從這個模型模擬的數據來看，一線治療方案可能決定了ALK陽性NSCLC患者的PFS獲益長度。一線使用洛拉替尼就能給患者帶來近8年（93.6個月）的預期中位PFS，讓患者獲得超深度的疾病緩解，為患者的長期無進展生存（12.3年）打下了堅實的基礎[1]。而后線使用洛拉替尼，有可能讓初治患者錯失治療的“黃金窗口期”，而導致生存獲益大打折扣，帶來無法逆轉的生存結局。

▲不同序貫療法的預期中位PFS[1]

實際上，2025年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會公布的《2025 CSCO非小細胞肺癌診療指南》，進一步明確了洛拉替尼在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的“I級推薦”地位[26]；最新的美國國家癌癥網絡（NCCN）指南，也將洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC的一線治療推薦[27]。

總的來說，憑借創新性大環設計，洛拉替尼具備了更強/更廣泛的ALK突變抑制活性，以及更高效的入腦能力。這些藥物特征，讓洛拉替尼在臨床研究中表現優異，PFS“超5博10”，不僅打破了ALK陽性晚期NSCLC患者的無進展生存記錄，還革命性地實現新發腦轉移事件為0的壯舉，推動從遏制腦轉到預防新發腦轉治療范式改變！因此，在ALK陽性NSCLC的一線治療中，非腦轉人群，有必要將洛拉替尼作為起始首選藥物。

這一長生存模式的標桿案例，不僅在于延長患者的生命長度，更在于通過機制創新不斷突破，讓晚期肺癌的生存期擁有了被延展和重塑的可能性，為提升我國肺癌整體生存率、實現腫瘤慢病化管理目標提供現實路徑。

當前，相關研究的隨訪仍在繼續。我們可以確信的是，能超越今天洛拉替尼的，一定是未來的洛拉替尼。

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本文作者丨張艾迪