【探討交流篇】是否要做潔凈區(qū)C級D級氣流流型驗證？

在我們最近直播過程中，遇到一位老師提出“潔凈區(qū)C級和D級區(qū)域是否需要做氣流流型驗證的相關問題”今天小編特別咨詢了相關專業(yè)的驗證老師及搜集相關法規(guī)資料，給大家做個簡單的回復，如有經驗更為豐富的老師，也可以一起評論區(qū)留言交流探討，如能解決客戶問題，可以評論區(qū)選取幾位老師專業(yè)回復，給予小禮品贈送。

氣流流型檢測儀

無菌藥品生產CD級區(qū)域氣流流型驗證法規(guī)指南

雖然CD級潔凈區(qū)的要求通常低于更高級別的A/B級區(qū)域，但相關法規(guī)仍強調了對其氣流模式進行驗證的重要性，尤其是基于風險評估的原則。

法規(guī)/指南來源

相關條款及核心要求

是否明確要求CD級區(qū)域氣流流型驗證？

測試要求

中國GMP無菌附錄

第三十二條、第三十三條：要求潔凈區(qū)維持良好氣流方向和壓差，證明氣流方式不會導致污染風險（如煙霧試驗錄像）。

未明確限定級別，強調“潔凈區(qū)”

需通過煙霧試驗等可視化研究驗證氣流方向和有效性

EU GMP附錄1

第4.15條：要求潔凈室和區(qū)域內的氣流流型應可視化，證明空氣沒有從較低級別區(qū)域進入到較高級別區(qū)域。

未明確排除D級，適用于所有級別

氣流流型應可視化

WHO TRS 961 Annex 6

強調了氣流可視化測試對于證明單向流均勻性和有效性的重要性。

主要針對A級區(qū)域

主要針對A級單向流

FDA 無菌工藝指南

指出應定期進行氣流流型研究以評估動態(tài)環(huán)境下的氣流模式，并強調氣流從更清潔區(qū)域流向不太清潔區(qū)域的重要性。

未明確指定級別

要求定期進行氣流流型研究

根據(jù)上表，雖然許多法規(guī)并未明確強制要求D級區(qū)域必須進行氣流流型測試，但它們普遍強調了對氣流模式的控制和驗證的必要性。特別是EU GMP附錄1第4.15條要求氣流流型可視化研究適用于所有等級的潔凈室和區(qū)域。中國GMP無菌附錄第三十三條也要求“應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）”，這同樣適用于D級潔凈區(qū)。

更重要的是，基于風險評估的原則是關鍵。如果D級區(qū)域存在以下情況，進行氣流流型驗證就是必要且強烈推薦的：

關鍵操作：涉及高活性、高毒性或高致敏性物料的生產（即使最終產品滅菌）。

產塵操作：如物料的取樣、稱量、混合等，需評估粉塵擴散和交叉污染風險。

關鍵區(qū)域的背景區(qū)域：例如，作為C級或B級潔凈區(qū)的背景環(huán)境。

存在交叉污染風險：多產品共線生產，特別是某些產品對其它產品有潛在污染風險時。

首次確認或重大變更后：新建廠房、HVAC系統(tǒng)重大改造、房間布局或設備布局發(fā)生重大變化后。

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氣流流型驗證的核心目的

為D級潔凈區(qū)進行氣流流型驗證，主要為了實現(xiàn)以下幾個重要目標：

1. 確認氣流方向并評估污染風險：直觀地證實氣流確實從高級別區(qū)域流向低級別區(qū)域，確保壓差梯度有效，防止逆向氣流導致的污染和交叉污染。這是最核心的目的。
2. 識別氣流死角和渦流：通過可視化測試，可以發(fā)現(xiàn)氣流停滯或產生渦流的區(qū)域。這些區(qū)域可能成為污染物積聚的點，從而對產品構成潛在風險。
3. 優(yōu)化環(huán)境監(jiān)測計劃：氣流流型研究的結果是確定環(huán)境監(jiān)測（如微粒和微生物監(jiān)測）取樣點位置和數(shù)量的重要科學依據(jù)。通過將取樣點放置在氣流研究顯示的高風險區(qū)域（如渦流區(qū)、死角或關鍵操作點附近），可以使監(jiān)測計劃更具針對性和有效性。
4. 驗證HVAC系統(tǒng)設計與性能：確認現(xiàn)有的送風口、回風口位置、數(shù)量以及風速風量設置等，是否能夠形成符合設計要求的氣流組織，并能有效稀釋和排除室內產生的污染物。
5. 評估動態(tài)操作的影響：通過模擬人員的走動、物料傳遞、設備運行等動態(tài)活動，觀察這些操作是否會干擾正常的氣流模式，甚至將污染物帶入關鍵區(qū)域。這有助于制定更合理的操作規(guī)程。

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驗證內容與頻率

驗證內容

氣流流型驗證通常包括靜態(tài)和動態(tài)測試：

• 靜態(tài)測試：在無人、設備不運行的穩(wěn)定狀態(tài)下進行，評估基礎氣流模式（如單向流、非單向流）、氣流方向和均勻性，確認是否存在死角或渦流。
• 動態(tài)測試：模擬實際操作（如人員走動、物料傳遞、設備運行、開門關門等），評估這些活動對氣流的干擾程度，觀察氣流能否迅速恢復，以及是否會將污染物引向產品暴露區(qū)域或關鍵表面。動態(tài)測試對于評估實際生產條件下的污染風險至關重要。

測試過程中需使用發(fā)煙裝置（如水霧發(fā)生器、甘油發(fā)生器）使氣流可視化，并采用高清攝像機進行全程錄像，記錄測試條件、操作過程及氣流狀態(tài)，以便后續(xù)分析和存檔。

測試頻率

• 首次驗證：在廠房/HVAC系統(tǒng)新建或完成重大改造后必須進行。
• 定期再驗證：法規(guī)通常未明確規(guī)定統(tǒng)一的周期。企業(yè)應基于風險評估確定頻率，常見的做法是每1-2年進行一次，或與 HVAC 系統(tǒng)的再驗證周期同步。
• 變更引發(fā)驗證：當可能影響氣流模式的變更發(fā)生時，如房間布局調整、設備增加或移動、送風/回風口位置數(shù)量改變、壓差梯度調整等，需要進行必要的再驗證。
• 事件引發(fā)驗證：如果環(huán)境監(jiān)測結果出現(xiàn)異常趨勢，或生產中發(fā)生明顯的污染事件，且懷疑與氣流組織有關時，應進行調查并可能需要通過氣流流型測試來輔助分析根本原因。

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實施建議與常見問題

1. 制定明確的驗證策略：不要盲目開始測試。首先應進行風險評估，識別出D級區(qū)域中需要重點關注的高風險區(qū)域（如產塵間、稱量間、關鍵工藝步驟附近、與更高級別區(qū)域相鄰的門/傳遞窗等）。基于風險評估的結果，制定詳細的驗證方案，明確測試范圍、方法、可接受標準。
2. 關注“動態(tài)”和“干預”：靜態(tài)測試合格并不意味著動態(tài)下同樣安全。動態(tài)測試更能模擬實際生產狀態(tài)，應充分模擬人員操作、物料轉移、設備運行等干預活動，觀察其對氣流的影響。
3. 重視關門瞬間的氣流分析：關門動作極易在門附近產生短暫負壓，引發(fā)低級別區(qū)域空氣的倒灌，形成渦流并可能將污染物帶入高級別區(qū)域。測試時應特別關注此高風險瞬間。
4. 文檔記錄與評估：全程錄像至關重要。報告應詳細記錄測試過程，分析視頻中的氣流模式，評估是否符合可接受標準，并給出結論和改進建議（如有）。所有錄像和報告應妥善存檔。
5. 人員培訓：操作人員和驗證人員應接受充分培訓，了解測試目的、方法以及無菌操作規(guī)范，以避免在測試過程中引入額外污染或影響測試結果。

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總結

對于無菌藥品生產中的CD級（D級）潔凈區(qū)，雖然法規(guī)并非總是明確強制要求定期進行氣流流型驗證，但基于風險評估的原則，在許多情況下對其進行驗證是必要且符合良好質量管理規(guī)范的。

• 法規(guī)依據(jù)：主要參考中國GMP附錄1第三十三條1、EU GMP附錄1第4.15條7等，這些條款強調了對氣流模式進行可視化驗證以證明其不會導致污染風險的要求，其應用范圍通常包含D級潔凈區(qū)。
• 核心目的：在于確認氣流方向符合預期、識別和評估污染風險（如死角、渦流、動態(tài)干擾）、優(yōu)化環(huán)境監(jiān)測計劃、驗證HVAC系統(tǒng)性能。
• 實施關鍵：建議企業(yè)基于風險評估確定驗證的必要性、范圍和頻率，并特別關注動態(tài)操作（如人員活動、物料傳遞、開關門）對氣流的影響。

定期進行氣流流型驗證是確保無菌藥品生產環(huán)境持續(xù)受控、防止污染和交叉污染的重要手段，對于保障藥品安全質量具有重要意義。