科學通報 | 自適應動態動力學拆分可實現手性誘導隨環大小變化

在微觀分子世界, 許多重要的有機分子如同左右手一樣, 存在互為鏡像卻無法完全重合的“對映異構體”現象, 即手性. 盡管它們擁有相同的原子組成和化學鍵, 僅僅三維空間排列不同, 但這微小差異在生命系統中常產生截然不同的效應. 因此, 高效合成單一、高對映體過量(高ee值)的特定手性分子, 是藥物研發、精細化工及材料科學領域的核心目標.

然而, 自然界天然存在或化學家初始合成的化合物, 常為兩種對映體等量混合的“外消旋體”. 如何高效、經濟地拆分這對“雙胞胎”, 獲取單一手性分子, 是長久以來的重大挑戰之一. 動態動力學拆分(DKR)作為解決這一挑戰的關鍵策略, 完美融合了立體選擇性催化和動態平衡原理, 成為高效合成藥物中間體、天然產物及精細化學品等關鍵手性分子的重要方法[1]. 動態動力學拆分通過巧妙利用手性底物的外消旋化與催化條件下的對映選擇性反應, 理論上可將外消旋混合物幾乎定量轉化為對映體富集產物(產率接近100%)[2]. 其核心在于手性催化劑的精準立體控制, 其特定的立體化學環境通常決定了產物的絕對構型. 然而, 傳統動態動力學拆分方法依賴固定的催化劑參數, 在一定程度上限制了立體化學結果的可調性(圖1(a)). 針對這一局限, 我們基于三元環鈀絡合物(Huang Complex)[3]非對映異構體之間的動態互變特性, 創造性地提出了“自適應動態動力學拆分”(Adaptive DKR)的新概念. 這一策略重塑了催化過程中立體化學控制的預期: 在相同的手性催化劑體系和完全相同的反應條件下, 僅需改變環化產物的環大小, 即可實現對產物立體構型的“自適應反轉”(圖1(b)). 該研究成果發表于Nature Chemistry[4].

圖1 自適應動態動力學拆分的核心概念與應用. (a) 經典與自適應動態動力學拆分對比; (b) 自適應動態動力學拆分通過環尺寸實現手性誘導

藥物開發研究表明, 在結構相似的手性雜環化合物中, 環的大小或立體構型的細微變化, 常導致其藥理活性、毒性及代謝特性等關鍵生物化學性質產生顯著差異[5,6]. 因此, 在藥物化學領域, 對結構類似但包含不同環尺寸及環上立體中心構型各異的分子家族進行系統研究至關重要. 然而, 盡管這類分子在結構形式上具有相似性, 合成環尺寸各異且立體化學多樣的分子家族通常極具挑戰. 傳統方法需要針對每種環大小和非對映體構型獨立開發合成路線并優化反應條件, 導致效率低下且成本高昂. 因此, 開發一種能夠“自適應”于不同環尺寸并實現立體構型精準調控的普適性催化體系至關重要, 并將顯著提升藥物先導化合物庫的構建效率.

基于本課題組發展的三元環鈀活性中間體化學, 我們巧妙地利用不同胺烷基三元環鈀絡合物及其異構體能夠通過C-N鍵復分解過程互相轉變的特性, 創新性地將手性誘導步驟與催化劑-底物結合步驟進行“解耦”. 這一設計使得手性控制融合于后續轉化過程, 促使原位生成的環鈀中間體的立體構型能夠根據成環過渡態的能量差異進行動態互變, 最終實現隨環尺寸變化而發生的產物立體構型“自適應反轉”. 基于此創新機制, 我們發展了一類高效的鈀催化不對稱環化反應. 該策略的核心突破在于: 使用完全相同的手性雙膦配體螯合的鈀催化劑體系, 僅需改變胺基二烯底物的鏈長(即調控目標產物的環尺寸), 即可精準實現產物分子中氮原子鄰位手性中心立體構型的“自適應反轉”. 該反應具有優異的底物普適性, 兼容多種水楊醛、鄰氨基芳香醛、胺烷基醛及胺基二烯底物, 能夠以良好的收率、非對映選擇性和對映選擇性一步構建含有多個連續手性中心的結構多樣的氮雜多環化合物. 更重要的是, 利用自適應動態動力學拆分策略作為關鍵的手性骨架構建步驟, 從商業可得原料出發, 僅用9步即可完成天然產物(?)-Martinellic acid[7]的全合成, 總產率達11%, 充分彰顯了該策略在復雜分子合成中的用途(圖2).

圖 2(網絡版彩色)自適應動態動力學拆分助力馬丁利酸的高效全合成

總之, 這種自適應動態動力學拆分的催化策略代表了一項概念性創新. 它通過融合“剛性”不對稱催化框架與立體化學平衡的動態特性, 成功解決了不對稱合成中長期存在的關鍵挑戰——即構建不同絕對構型的連續立體中心通常需依賴不同催化劑或反應條件的難題. 本策略的核心優勢在于其良好的自適應性: 僅需通過底物設計(調控環尺寸), 完全相同的催化體系即可自動適應不同的立體化學需求, 簡化了合成復雜手性分子的工藝流程. 這種高度靈活性有望加速藥物化學和材料科學領域中復雜手性分子的發現與制備. 盡管當前研究聚焦于鈀催化體系及氮雜多環骨架, 其揭示的深層原理——非對映異構體動態互變與環尺寸介導的手性誘導機制——標志著不對稱催化領域的一次范式轉變. 這種能夠根據底物細微結構變化(如環尺寸)進行“手性自適應”的催化理念, 為連續立體中心的精準控制注入了靈活性與精確度. 它不僅為現有金屬催化不對稱反應的發展提供了驅動力, 更重要的是, 其揭示的通用設計原理將為有機金屬化學與不對稱合成的交叉領域開辟廣闊的探索空間.

參考文獻

[1] Pellissier H. Chirality from Dynamic Kinetic Resolution. Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2011.

[2] Huerta F F, Minidis A B E, B?ckvall J E. Racemisation in asymmetric synthesis. Dynamic kinetic resolution and related processes in enzyme and metal catalysis. Chem Soc Rev , 2001 , 30: 321 -331

[3] Zhang H, Jiang T, Zhang J, et al. Catalytic reactions directed by a structurally well-defined aminomethyl cyclopalladated complex. Acc Chem Res , 2021 , 54: 4305 -4318

[4] Yu B, Huang Y, Zhang H, et al. Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes. Nat Chem , 2025 , 17: 1256 -1264

[5] Hu Y, Stumpfe D, Bajorath J. Recent advances in scaffold hopping. J Med Chem , 2017 , 60: 1238 -1246

[6] Schneider G, Clark D E. Automated de novo drug design: are we nearly there yet?. Angew Chem Int Ed , 2019 , 58: 10792 -10803

[7] Haarr M B, Sydnes M O. Synthesis of the hexahydropyrrolo-[3,2-c]-quinoline core structure and strategies for further elaboration to martinelline, martinellic acid, incargranine B, and seneciobipyrrolidine. Molecules , 2021 , 26: 341

轉載、投稿請留言

| 關注科學通報 | 了解科學前沿