MASH，創(chuàng)新藥開發(fā)的靶點(diǎn)和邏輯！

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病MASLD，也稱非酒精性脂肪性肝病NAFLD；

（MASLD =metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease；NAFLD =non-alcoholic fatty liver disease）

MASLD惡化后的更嚴(yán)重階段，稱代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎MASH，同樣也被稱為非酒精性脂肪性肝炎NASH；

（NASH =nonalcoholic steatohepatitis； MASH =metabolic dyfunction-dysated-associated steatohepatitis）

MASH的特征是小葉炎癥和肝細(xì)胞膨脹，導(dǎo)致迅速進(jìn)展為肝纖維化并最終發(fā)展為肝硬化。但這些現(xiàn)象僅在后期才表現(xiàn)出來，使MASH成為一種“無聲”的肝臟疾病。

晚期MASH的癥狀包括疲勞、體重減輕、虛弱、體液潴留、腸出血和肝功能衰竭，是臨床終末期肝病和肝移植的主要原因。

MASH藥物非常難開發(fā)！

MASH 在臨床長期無有效藥物可用，只得依賴生活方式干預(yù)（如飲食、運(yùn)動）。

直到2024年3月，Madrigal Pharma選擇性甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑Resmetirom被 FDA 批準(zhǔn)用于MASH治療。

由于MASH進(jìn)展緩慢，從發(fā)病到出現(xiàn)明顯癥狀需長達(dá)數(shù)年時間，且病程是非線性進(jìn)展，因此選擇統(tǒng)一臨床終點(diǎn)非常困難。

目前公認(rèn)的有條件批準(zhǔn)終點(diǎn)是MASH消退且纖維化未惡化和/或纖維化改善至少一個階段。然而，這些終點(diǎn)也因纖維化分期而異，由于疾病的非線性進(jìn)展，評估起來非常有挑戰(zhàn)性。

此外，臨床試驗(yàn)安慰劑效應(yīng)也會有影響。在幾項(xiàng)MASH試驗(yàn)中，小部分安慰劑組具有明顯療效，這是因?yàn)榕R床試驗(yàn)人員推薦的生活方式改變，所以不知道最終的改善是因?yàn)樯罡深A(yù)還是藥物治療。

實(shí)際上，臨床評估 MASH 治療效果的唯一金標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，這會導(dǎo)致試驗(yàn)中的患者隨訪拒絕接受這種侵入性手術(shù)。而且活檢可能導(dǎo)致患者并發(fā)癥，包括出血甚至死亡。

因此，非侵入性檢查在評估MASH進(jìn)展和/或治療結(jié)局方面非常有前景，這在臨床診斷方面也算得上是未被滿足的臨床需求。

考慮到該病的復(fù)雜性和評估效果的難度，臨床開發(fā)一種藥物并被監(jiān)管批準(zhǔn)實(shí)在是太難啦！

GLP-1R 激動劑

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島素激素，與受體GLP-1R作用后，刺激胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素釋放和胃排空。

在肝臟，GLP-1誘導(dǎo)胰島素從胰腺到肝臟，肝臟胰島素受體活性增加，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生、增加肝臟葡萄糖攝取，減少脂肪的合成。

此外，GLP-1R激活可降低極低密度脂蛋白（VLDL）的循環(huán)水平，VLDL將脂質(zhì)從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織。

另外，GLP-1R激動劑（GLP-1RA）還被證明可減少 MASH 和非 MASH 環(huán)境中的全身和肝臟炎癥。GLP-1RA已被廣泛用作MASLD 和 MASH的臨床研究。

實(shí)際上，多個已批準(zhǔn)GLP-1激動劑已被臨床用于MSAH 探索，但申辦方入組時一方面考慮安全性不要影響前面適應(yīng)癥的銷售，另一方面想“兩全其美”入組同時有糖尿病和 MASH 的患者。

因此，阻礙GLP-1激動劑作為MASH治療藥物被批準(zhǔn)的主要障礙可能是GLP-1臨床試驗(yàn)中入組的MASH和MASLD患者群體不具代表性。

FGF21 類似物

成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21， FGF21）是一種信號蛋白，屬于調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌FGF亞家族，專門負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及能量代謝。

FGF21與肝星狀細(xì)胞（HSCs）上的FGFR和β-Klotho（KLB）受體復(fù)合物結(jié)合，通過這種方式，抑制HSC激活成肌成纖維細(xì)胞，阻止產(chǎn)生肝損傷纖維化所需的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。

肝臟是體內(nèi)血清FGF21的主要來源，可調(diào)節(jié)肝臟中脂質(zhì)和游離脂肪酸代謝，防止?fàn)I養(yǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的脂肪變性，同時增加脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取。

在 MASLD/MASH 環(huán)境中，F(xiàn)GF21 用于減少肝細(xì)胞應(yīng)激和肝脂肪變性，防止與疾病相關(guān)的炎癥和纖維化過程。

考慮到FGF21在MASLD/MASH中的病理作用，F(xiàn)GF21作為一種潛在的MASH靶點(diǎn)，非常火爆。

需要注意的是，F(xiàn)GF21的半衰期很短約30 min，因此研究人員采用工程化外源性FGF21類似物來延長血漿半衰期。

Efruxifermin是一種抗體Fc和修飾后的人FGF21蛋白（Fc-FGF21）融合蛋白，把半衰期增加到了～3 天。

在一項(xiàng)針對MASH引起的代償性肝硬化（4 期）患者（n = 181）的2b期試驗(yàn)中，皮下每周一次28mg或者 50mg Efruxifermin治療，在第 36 周和 96 周均能改善纖維化程度。

另一個聚乙二醇化FGF21類似物Pegozafermin是89bio 公司開發(fā)的治療MASH的藥物，該公司在今年被羅氏以 24 億美元的對價兼并。

在一項(xiàng)針對活檢證實(shí)的MASH纖維化患者的2b期臨床試驗(yàn)中，每兩周接受15mg/30mg QW 和 44mg Q2W的Pegozafermin治療，在第24周，顯著改善了纖維化。

該產(chǎn)品目前正在開展 III 期臨床試驗(yàn)。

GSK今年從 Boston Pharma 手里收購了另一款類似機(jī)制的藥物 Efimosfermin ，一種新型、每月一次的FGF21類似物。

目前該藥物正在III 期臨床開發(fā)中，用于治療MASH，包括肝硬化，以及在未來有拓展到酒精相關(guān)性肝病（ALD）的潛力。

這么看，F(xiàn)GF21 這個靶點(diǎn)在 MASH 領(lǐng)域還是很搶手的。

PPAP 抑制劑

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是配體激活的核受體，可調(diào)節(jié)參與細(xì)胞分化和代謝過程的基因。

PPAR由PPARα、PPARδ和PPARγ三種主要亞型組成，它們具有不同的組織分布、配體特異性和生理功能。

每種PPAR都有特定天然或合成配體，均和脂質(zhì)調(diào)節(jié)有關(guān)。

PPARα調(diào)節(jié)脂質(zhì)分解代謝和穩(wěn)態(tài)特異性基因轉(zhuǎn)錄，PPARγ促進(jìn)脂質(zhì)在脂肪組織中的儲存并調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，PPARδ調(diào)節(jié)葡萄糖和脂蛋白代謝。

由于各自的調(diào)節(jié)作用，PPARα主要增加脂肪酸氧化，PPARγ預(yù)防高血糖，PPARδ增加肝外葡萄糖攝取。總之，這些過程在MASLD/MASH病理學(xué)中具有重要意義。

Lanifibranor是一種泛PPAR激動劑，可直接激活所有三種PPAR亞型，導(dǎo)致PPARα誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性抑制，PPARδ誘導(dǎo)的肝巨噬細(xì)胞浸潤減少，PPARγ誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞（HSC）活化減少。

在2b期試驗(yàn)（NCT03008070）中，800 mg和1200 mg lanifibranor治療第 24 周，MASH患者中至少1階段緩解MASH分辨率和纖維化緩解具有劑量依賴性。

SGLT2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-Glucose Cotransporter 2， SGLT2）是一種離子和代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在腎臟近端小管中表達(dá)，負(fù)責(zé)從濾液中回收葡萄糖。

SGLT2抑制劑可以阻止葡萄糖重吸收，因此可以通過增加葡萄糖的尿液排泄來改善血糖控制并降低尿酸水平。

同時，由于葡萄糖重吸收減少，肝臟葡萄糖攝取減少。結(jié)果，單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的自噬增加，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)的某些細(xì)胞成分被隔離到囊泡中以進(jìn)行溶酶體降解。

在MASLD的臨床前模型中，SGLT2抑制已被證明可改善脂質(zhì)代謝，以及理想的炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，甚至細(xì)胞死亡。

臨床上，達(dá)格列凈已被評估為MASLD患者的可行治療方法，但主要用于T2D并發(fā)的 MASLD 患者。

PDE 抑制劑

磷酸二酯酶（PDEs）與炎癥反應(yīng)有關(guān)，如氧化應(yīng)激增加及TNF-α和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此外，PDEs與肥胖和T2D有關(guān)。

PDE抑制劑，如己酮可可堿（PTX），因其治療MASLD/MASH的潛力而受到特別關(guān)注。

通過非選擇性抑制肝臟星形細(xì)胞的 PDE，可以增加細(xì)胞質(zhì)中的cAMP水平，從而激活蛋白激酶A（PKA）。然后，下游核因子κB（NF-κB）和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β信號傳導(dǎo)活性受到抑制，分別導(dǎo)致炎癥和纖維化減少。

胖貓的思考

MASH 是一個非常未被滿足的臨床需求。

其臨床需求的難點(diǎn)和疾病本身進(jìn)展以及診斷方式強(qiáng)相關(guān)，因此，對應(yīng)的藥物開發(fā)就非常不容易了。

現(xiàn)有藥物如 GLP-1 如果想拓展到 MASH 是一個很好的概念，但是實(shí)際是否可行還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

MASH 發(fā)病通路復(fù)雜，另一方面使得藥物開發(fā)的靶點(diǎn)也多種多樣，同時也可能會有很多“渾水摸魚”的選手。

判斷一款 MASH 藥物的潛力，必須從入組患者的情況、臨床終點(diǎn)的設(shè)計(jì)以及和其他臨床試驗(yàn)的縱向比較來評估。

胖貓今天寫的這些靶點(diǎn)還是不夠全，有機(jī)會再把其他可能的靶點(diǎn)寫一遍！