林根教授：五個病例拆解腦膜轉移治療策略與誤區 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

為助力肺癌腦膜轉移患者及家屬突破治療困局、走出診療迷霧，與癌共舞論壇攜手首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授，共同推出“腦膜攻防戰”系列科普直播項目。在8月27日的“腦膜攻防戰：解碼肺癌禁區的生存之道”第四期直播中，林根教授繼續結合真實患者病例，深入剖析了臨床治療路徑中的關鍵抉擇與應對策略。

在這篇科普文章中，小愛系統梳理了該場直播的精華內容，從實際診療案例出發，細致解讀不同治療方案背后的邏輯與考量，旨在為患者及家屬提供清晰、科學的認知框架，助力大家更加理性、從容地應對病程挑戰。

病例一：患者為54歲女性，2024年6月進行手術，基因檢測EGFR 21+EGFR 19 p.L747+EGFR擴增+MYC擴增，術后輔助化療培美+卡鉑4個周期，2024年11月7日復查顯示腦轉移，開始服用阿美替尼。

2025年2月6日復查腦部進展，門腔血管周圍和腹膜后多發淋巴增大和骨轉移，但無明顯癥狀，偶爾頭暈，后進行了兩個周期紫杉醇+貝伐+阿替利珠；

2025年3月27日復查其他部位穩定，腦部進展，方案改為紫杉醇+貝伐+伏美，兩個周期；

2025年5月14日，貝伐+護骨針+伏美替尼，進行3個周期；

2025年6月25日腦部進展，腦實質多發病灶約4-5枚，其中大的一枚位于右側額葉約12*7*13mm，一枚約為9*10mm，其余沒有明確標注。增強核磁看到腦膜轉移，開始服用三倍劑量伏美替尼，腹瀉嚴重，一周左右降至雙倍，7月11日鞘注培美20mg，7月14日鞘注培美40mg，白蛋白血小板極速下降，持續用升白針輸血小板一周左右有所恢復，第一次腰穿腦脊液細胞學檢測陰性，基因檢測也沒有可用結果。

目前維持雙倍伏美替尼，狀態正常，頭暈和腹瀉緩解，視力依舊模糊，有時候會有下肢無力感；肝指標較差，在服用保肝藥，血糖偏高，目前正在控血糖。

問題如下：

1、接下來需要怎么調整用藥方案？是否需要換靶向藥？

2、腦部出現多發實質+腦膜轉移，是否需要配合放療？

林根教授：從現有基因情況來看，個人不建議選擇三代藥物，原因在于存在L747位點突變，理論上可能導致對三代藥物不敏感。此外，該患者在服用阿美替尼、伏美替尼乃至加倍劑量后，療效均不理想。因此，首先需要確認患者當前病情是否穩定，若處于進展狀態，應停用這些無效的靶向治療。

從治療時間線來看，患者于2024年11月服用阿美替尼，2025年2月便出現進展，距用藥不足三個月；后續改為伏美替尼治療，2025年3月用藥后，6月再次進展。這一系列情況表明，這兩種靶向藥已失去作用。需要明確的是，對于無效的靶向藥，即便加量，僅有極少數人可能起效，多數情況下加量無法解決問題，這是患者常存在的認知誤區。

針對目前該選用何種靶向藥的問題，建議重新進行基因檢測，以確定合適的靶向藥。同時，基因檢測結果顯示，可能導致靶向藥耐藥的原因是MET基因擴增，治療難度較大，因其可能使靶向藥物失效。此外，部分患者可能轉化為小細胞，因此在面對MET基因問題時，一般較少選擇培美曲塞，而是采用其他化療藥物，但就該患者而言，化療療效也并不理想。

具體建議如下：第一，復查以評價療效，若無效則堅決停用當前治療；第二，對腦脊液與外周血重新進行基因檢測，明確耐藥原因，進而調整治療方案。在治療方案調整方面，若患者身體狀況尚可耐受，可嘗試ADC藥物，如蘆康沙妥珠單抗等；同時可進行MET免疫組化檢測，若存在MET基因擴增，可采用 MET抑制劑聯合二代靶向藥物，或使用Ami雙抗聯合相關靶向藥進行嘗試，觀察是否能獲得療效。

該患者病情較為復雜，需要線下結合具體情況，反復查看影像學片子制定治療方案，而非盲目使用靶向藥物。

病例二：患者于2021年4月確診肺腺癌，EGFR 21 L858突變，確診時雙肺多發結節、肝轉移、骨轉移、腦轉移。

2021年7月至2025年2月服用達可替尼（中途穿插過培美卡鉑化療），耐藥后組織檢測EGFR21和TP53；

2025年2月至3月信迪利+白紫+卡鉑+貝伐，共兩次，于4月發現腦膜轉移，腦脊液檢測仍是EGFR 21突變和TP53；

2025年4月至7月，鞘注10ml甲氨蝶呤（隔一周兩次）+三倍伏美替尼+貝伐；

2025年7月22日，肺部進展，伏美替尼和貝伐更換為蘆康沙妥珠單抗（間隔14天）+鞘注甲氨蝶呤（間隔21天）。未到21天，病人腦膜轉癥狀再次出現:頭疼嘔吐，再次鞘注甲氨蝶呤，注射甘露醇。

問題如下：

1、是否可以鞘注培美曲塞？鞘注是否還有別的藥物選擇？

2、增加靶向藥物，是否還能考慮伏美替尼+達克替尼（達克替尼此前已經耐藥）？或是伏美替尼+佐利替尼？伏美替尼是否能換成奧希替尼？

林根教授：針對此類情況，首先，當鞘內注射治療無效時，患者至少應提供既往的磁共振片子，以便醫生判斷腦部磁共振及其他檢查結果是否顯示治療確實無效。其次，若治療無效，還需判斷是否存在腦膜轉移的常見并發癥——腦積水。若存在腦積水，需先解除腦積水及顱內壓增高問題，再考慮換藥或更換其他方案進行鞘注，這樣才有可能讓治療再次起效。這些基本處理原則對醫療人員而言已是常規，但從患者提供的信息中，往往難以看到相關內容。在此基礎上，還需進行腦脊液基因檢測，進一步明確是否存在靶向藥耐藥的可能機制，以及是否有可用藥物。綜上，局部處理的核心在于規范評估鞘內注射的效果與操作，若出現腦積水，務必先處理再進行后續治療，這些基本要點需反復強調與落實。

全身治療方面，首先需通過腦脊液基因檢測明確局部耐藥原因，進而確定可用藥物，而非單純加倍三代藥物的劑量。加倍劑量的方式，有效率約為25%，即僅四分之一的患者可能獲益，且維持時間較短，絕大多數患者并無效果。但全身治療中，存在一種錯誤的“陋習”，一代藥物加三代藥物、二代藥物加三代藥物，或是三代藥物與其他藥物（如佐利替尼）反復疊加使用。此類用藥方式缺乏依據，目前并無足夠數據支持其有效性，實際效果可能僅相當于同一種藥物的劑量加倍。只有在極特殊情況下，如存在C797S反式突變時，使用一代藥物加三代藥物或二代藥物加三代藥物，可能少數患者起效。然而，這種疊加用藥方式在患者群體中卻極為盛行。

在患者間的交流中，許多患者會分享自己的成功治療經驗，而治療失敗的患者則較少分享，這就導致了“幸存者偏差”。加量或一代加三代、二代加三代等方法操作簡單，通過這些簡單方法獲益的患者分享經歷后，其他患者便會紛紛模仿。但從醫生角度來看，這些方法的獲益實則是小概率事件，并非如患者所認為的那樣有效，且很多人使用后效果不佳，還會出現皮疹、腹瀉、體重下降等不良反應。

病例三：患者為69歲女性，2022年11月確診肺癌腦轉移，EGFR19突變。

2022年12月至2024年5月服用阿美替尼2顆；

2022年12月進行全腦放療20次，2023年1月腦精準放療10次，2023年11月肺部放療15次；

2024年5月復查肺部普通CT顯示肺部陰影變大，增強CT顯示陰影與以前大致一樣，并弱強化，無其他轉移，病人無癥狀，肺部氣管鏡未查到癌細胞，醫生判斷阿美替尼耐藥，建議化療；

2024年6月至2024年9月培美+卡鉑+貝伐+信迪利，共4次；

2024年10月至2025年1月培美+貝伐+信迪利，共4次；

2025年2月至2025年4月培美+貝伐+信迪利，共3次；

2025年3月病人出現走路不穩，腦核磁檢查顱內新發多發病灶，肺部穩定；

2025年5月15日開始服用奧希替尼1顆，吃半個月后病人癥狀加重，不能坐起，語言障礙，吞咽出現困難。6月腦核磁檢查橋腦、右側額顳枕葉、右側小腦半球、右側丘腦、左側額葉見多發斑點狀、小斑片狀顯著強化影，左側側腦室旁及雙側基底節區見斑片狀稍明顯強化影。考慮部分轉移瘤、部分腦梗死可能，沒有腦膜轉移，血液基因檢測未測到任何突變；

2025年6月18日開始聯藥服用奧希替尼1顆+安羅替尼1顆，服用15天；

2025年6月25號，伽馬刀放療腦干，放療7次后病人突然癱瘓，意識模糊，大小便不能自理，吞咽困難，只能喂流食；

2025年7月聯藥吃奧希替尼1顆+佐利替尼2顆，服用10天，未見好轉；

2025年7月23日開始服用3顆阿美替尼至今，未見好轉，也未見加重，每天喂3頓流食，吞咽困難，意識模糊，大小便不能自理，臥床。

問題如下：

病人突然癱瘓是放療引起還是腦部病灶進展引起？還有什么治療方案推薦？

林根教授：在臨床資料不夠完整的情況下，很多問題無法準確回答。但從現有病史來看，患者的病情基本處于進展狀態，不能將接受的治療與病情進展簡單掛鉤，實際上這些癥狀是在病情進展過程中出現的，很難根據現有情況說明其他問題。

科學治療難免存在瓶頸，從目前情況而言，給病人一個相對姑息的環境，減少其痛苦，反而可能是更好的選擇，這也是所有人都必須面對的情況。就當前而言，最佳的治療方式是對癥支持治療，不應過多嘗試其他治療手段，當然，由于未見到患者本人，也難以給出針對性建議。

在這類患者中，存在一個普遍問題，即執著于靶向治療不放，從一種三代藥換成另一種三代藥，這在相當多患者身上都有體現。醫生反復勸導，但部分患者仍存在錯誤觀念：一是一旦開始服用靶向藥，就堅持到底，完全排斥化療及其他治療，卻持續使用無效的治療方案。其實，當靶向治療無效時，換成其他方案，經過一段時間后，再換回靶向治療，仍有可能起效。這一現象已反復強調，也想在此再次呼吁，不應將其他治療視為猛虎，不必對化療過于恐懼。

病例四：患者為56歲女性，2021年10月確診肺癌骨轉移，EGFR19突變，腰部放療10次，口服奧希替尼（23個半月耐藥）＋注射地舒單抗。

2023年10月肺部病灶變大，發現腦轉移，肺部放療28次，基因檢測MET拷貝數擴增，口服賽沃替尼＋奧希替尼，期間腦轉移病灶消失；

2024年8月至2025年2月因經濟問題，未做治療，新發小腦轉移，后口服賽沃替尼＋奧希替尼一月，因經濟問題，又停藥三個月未做治療；

2025年2月21日發現行動不便，復查小腦轉移（較前變化不顯著），左頂葉及右額葉異常信號，腦部做伽馬刀，去除五個病灶，行動不便癥狀消失，之后單吃奧希替尼兩個月。

2025年5月9日發現腦部有一個新進展，腰椎骨破壞嚴重，進行腰部微創手術，四個鈦釘固定腰椎；

2025年5月17日嘔吐頭暈不止，注射14天甘露醇，口服伯瑞替尼＋雙倍奧希替尼，6月出現下肢靜脈血栓，放置濾網，口服利伐沙班；

2025年6月23日至7月3日惡心嘔吐吃不下飯，注射10天甘露醇、康萊特注射液、鹽酸雷丁替尼注射液、注射用氫化可的松琥珀酸鈉。

2025年7月腦部病灶較4月28日片子略飽滿，病人體感不適（惡心、食欲不佳、偶爾頭暈、復視）腰穿發現腦脊液有癌細胞，確診腦膜轉移，左側腦Ommaya囊放置術和右側腦脊液引流術；

2025年7月30日至今口服雙倍奧希替尼+伯瑞替尼；

2025年8月6日第一次培美曲塞鞘注10mg，腦部壓力調至2.5，病人體感稍有好轉，但感覺頭暈（判斷可能是壓力調整的原因），抽取腦脊液做基因檢測，但結果還未出。

問題如下：

奧希替尼雙倍是否無效，可以嘗試換伏美替尼聯合達可替尼嗎？后續還有哪些治療建議？

林根教授：患者的問題存在諸多共性，一方面源于醫生在科普教育上的不足，另一方面也與患者自身的理念有關。患者往往在靶向藥上反復嘗試，例如雙倍奧希替尼聯合伯瑞替尼，以及現在考慮改為伏美替尼聯合達可替尼，這種做法個人堅決反對。從實際效果來看，伏美替尼聯合達可替尼的方案基本無效。

對于腦膜轉移和腦轉移患者，治療主要有全身治療和局部處理兩種方式。就局部處理而言，若培美曲塞鞘內注射無效，可采取以下措施：一是增加培美曲塞的劑量；二是在培美曲塞基礎上聯合作用機制不同的鞘內注射藥物。很多醫療中心可能不開展鞘內注射，開展的單位也可能僅使用一種藥物，但實際上局部治療與全身治療類似，聯合用藥可增效，例如培美曲塞聯合依托泊苷等藥物能提高療效。因此，首先需要明確培美曲塞鞘內注射及其他局部處理是否有效，若無效，則可采用上述局部處理方式。

全身治療方面，需結合患者當前的治療方案，選擇能覆蓋三代藥物耐藥后情況（包括新出現的擴增等）的方案。建議進一步咨詢醫生，可選擇的方案眾多，如Ami雙抗聯合三代藥物、化療聯合或不聯合抗血管藥物、聯合免疫治療及ADC藥物等，這些方案在三代藥物耐藥后的效果遠優于伏美替尼聯合達可替尼。

很多患者受“幸存者偏差”影響，認為出現腦膜轉移就應服用雙倍靶向藥，但實際上雙倍靶向藥并不適合所有人。看到這類問題會讓人感到憂心，因為許多患者可能受其他患者成功案例的影響，走了大量彎路。因此，建議患者應咨詢有經驗的醫生就診。

病例五：患者于2023年6月確診肺腺癌晚期，胸膜轉移、骨轉移，EGFR L858R，7月開始服用阿美替尼，肺部腫瘤顯著縮小，病情穩定。

2024年2月20日確診腦膜轉移，右小腦腦實質轉移（1.5*1.3cm）后改吃雙倍阿美替尼，多次鞘注甲氨蝶呤10mg。腦膜轉癥狀緩解，病情穩定，右小腦腦實質轉稍微縮小。

2024年5月21日腦膜轉移出現進展，間歇頭暈眼黑，左腿疼脹，雙腿走路不平衡，靶向藥改為雙倍奧希替尼，鞘注甲氨蝶呤，腦膜轉癥狀緩解，病情穩定。

2025年1月腦膜轉進展，2月6日開始鞘注培美15mg，每周兩次打兩周，每周1次打四周，后每個月一次，腦膜轉癥狀緩解，病情穩定。

2025年6月腦膜轉穩定，肺部影像進展，左肺上葉下舌段復發，胸水增加至3cm，腦實質影像稍微進展，右小腦腦實質稍微增大，增加一處腦部右側額葉強化灶（3mm），患者無癥狀。開始采用雙倍奧希聯合放化療，左肺上葉下舌段和左肺門2.5GyX20次。化療與抗血管用藥二次（培美、卡鉑、貝伐減量至70%）；

2025年6月20日胸水基因檢測EGFR L858R(豐度18.8%），EGFR C797S(豐度0.65%），放化療期間患者體感較好，肺部影像較前變化不大；

2025年7月12日開始單倍奧希聯合200mg佐利替尼，聯合21天5mg/kg貝伐治療，患者體感整體不錯，最近幾天開始脖子稍硬。

問題如下：

1、是否可以停奧希替尼，只吃200mg佐利替尼嗎？ 或奧希替尼吃一個月停一個月？

2、鞘注培美曲塞可以停嗎？

3、資料顯示，C797S突變使用佐利替尼的有效時間較短，后續有哪些治療方案建議？

林根教授：關于第三個問題，許多患者存在一種美好的意愿，即通過基因檢測找到耐藥基因，再給予相應的靶向治療以延長控制時間，不少醫生也持此觀點，但這需要臨床數據的驗證。目前，如T790M耐藥、MET擴增等已有明確的處理標準。

以C797S突變為例，雖普遍認為反式突變可采用一代藥物聯合三代藥物治療，檢索資料也顯示這是一種可行方案，但檢索全球病例后發現，實際效果并不理想，部分患者甚至在一兩個月內就出現進展。這是因為三代藥物的耐藥機制極為復雜，C797S反式突變僅是其中一個可能的耐藥原因。從個案報道來看，患者用藥后進展時間差異較大，從兩三個月到五六個月不等，因此需要大量樣本進一步驗證該方案的實際療效。

從此病例中可以看到，規范進行鞘內注射能取得不錯療效。那么，何為規范的鞘內注射？歐洲ESMO指南推薦的用法為：例如甲氨蝶呤，初始階段每周鞘內注射兩次，每次10毫克，連續注射四周；若病情緩解，接下來每周注射一次，再連續注射四周；之后延長至每個月注射一次。這種推薦是基于鞘內注射后的藥代動力學參數制定的，具有合理性。

以甲氨蝶呤為例，鞘內注射后測得的有效濃度會超過半數致死量（LD50），理論上能殺死腫瘤細胞，但48小時內其濃度就會急劇下降到LD50以下，即低于有效治療濃度。因此，根據藥代動力學參數，初始階段需要每周注射兩次。然而，中國很多醫療單位的做法并非如此。此外，當告知患者需每周注射兩次時，多數人會感到極度恐懼。因此，在制定國內共識時，考慮到這些因素做了折中處理，將培美曲塞的初始劑量定為10到50毫克，每周注射一到兩次。目前國內鞘內注射的方案、劑量、頻次、療程五花八門，正是這些因素導致。

若從理想治療方法而言，培美曲塞初始劑量10到50毫克均可，按最小有效劑量，每周兩次，連續注射四周，之后減為每周一次，再注射四周，隨后以每月一次的頻率維持。當然，即便如此，仍會出現耐藥，屆時需另行處理。

在實際臨床中，即便知道最正確的治療方法，往往也會根據情況調整。值得注意的是，有病例顯示，原本鞘內注射效果不佳，改為規范方案后，療效顯著。這說明不同醫療中心對鞘內注射的認知水平存在差異。

關于其他鞘內注射是否需要停止，目前尚無標準答案。參考血液腫瘤和淋巴瘤的治療，其鞘內注射是為了預防中樞神經系統侵犯，采用短療程，注射4至6次即可結束。但晚期腫瘤需要進行多少次鞘內注射，目前仍無定論。臨床經驗顯示，若治療有效，部分患者可維持四年以上，但長期治療的副作用尚不明確。

結束語

在直播最后，林根教授總結道：通過這些病例的深入分析，可以看到肺癌腦膜轉移治療的復雜性與個體化決策的重要性。面對耐藥、方案選擇和病情變化，每一位患者都需要科學的策略和冷靜的判斷。面對病情波動，不必恐慌或盲從“經驗”，及時與主治醫生溝通，完善基因檢測與影像評估，才能找到最適合的路徑。治療路上雖然有很多挑戰，但醫學的進步與規范的診療始終是后盾，大家要保持信心，與醫生攜手共渡難關。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

博士、主任醫師、博士研究生導師

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會理事

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員

中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

福建省衛生系統突出貢獻中青年專家