這篇生信文章，普普通通，怎么就發(fā) 10 分？關(guān)鍵在分子對接，引藥入疾！

頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）每年新增89萬病例，死亡人數(shù)高達45萬。盡管治療手段不斷進步，但患者生存率仍不理想。2024年5月，Cell Death and Disease 發(fā)表重磅研究，首次揭示基因TRIB3促進頭頸癌惡化的機制，并發(fā)現(xiàn)靶向的天然化合物！這篇10分的研究符合“表達有差異，差異影響表型，闡明機制，針對靶點引藥入疾”的思路，供大家參考！

頭頸部鱗狀細胞癌( head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC )是全球第六大惡性腫瘤，每年約有89萬新發(fā)病例和45萬死亡病例。盡管腫瘤免疫治療和選擇靶向藥物取得了實質(zhì)性進展，但對HNSCC患者預(yù)后的預(yù)測仍然不足，因此需要開發(fā)新的治療策略。Tribbles pseudo kinase 3 (TRIB3)作為一種應(yīng)激傳感器，TRIB3對細胞微環(huán)境的改變和各種應(yīng)激誘導(dǎo)因子，包括胰島素、葡萄糖缺乏和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯誤折疊蛋白的積累都有反應(yīng)。隨著越來越多的認識，TRIB3在不同類型的癌癥中發(fā)揮了促進腫瘤發(fā)生的作用。

TRIB3高表達，HNSCC預(yù)后差。TCGA數(shù)據(jù)庫顯示，與正常組織相比，HNSCC組織中TRIB假激酶蛋白家族成員尤其是TRIB3顯著過表達。CPTAC數(shù)據(jù)庫也得到同樣結(jié)果。ROC曲線也證實TRIB3在HNSCC中的診斷意義。Kaplan - Meier方法發(fā)現(xiàn)GEO與TCGA數(shù)據(jù)庫可均可得到TRIB3水平升高則HNSCC患者的無進展生存期( PFS )和總生存期( OS )縮短。且TRIB3高表達組的死亡率顯著高于低表達組。

沉默TRIB3，HNSCC惡性程度變低。為了探討TRIB3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的潛在作用，作者評估了TRIB3在HNSCC細胞系中的表達，并與人正常鱗狀上皮細胞細胞進行對比，發(fā)現(xiàn)HNSCC細胞中TRIB3高表達，特別是在FaDu和Cal27這兩株細胞系中。隨后在上述細胞系中沉默TRIB3。CCK-8、平板克隆、edu結(jié)果均表明，沉默TRIB3顯著抑制癌細胞的增殖。敲低TRIB3可以抑制HNSCC細胞的遷移和侵襲能力。

機制上，沉默TRIB3促進HNSCC細胞鐵死亡。RNA測序結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，程序性細胞死亡和細胞死亡顯著富集。加用多種死亡抑制劑發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制劑可以挽救敲減TRIB3對癌細胞的抑制增殖能力。

為了闡明敲低TRIB3誘導(dǎo)鐵死亡的具體機制，基于RNA-seq結(jié)果，Wnt信號通路中富集，并結(jié)合文獻和實驗，確定TRIB3通過調(diào)控β-catenin-TCF4復(fù)合物影響HNSCC鐵死亡。

不太關(guān)鍵的分子機制探究。

引藥入疾！TRIB3抑制劑橙皮苷抑制HNSCC細胞生長和遷移。通過上述結(jié)果，作者推斷TRIB3可能充當(dāng)鐵死亡的負向調(diào)節(jié)劑和致癌基因。通過分子對接篩技術(shù)，選到橙皮苷這一天然化合物，并體外、體內(nèi)實驗證明橙皮苷促進HNSCC細胞鐵死亡的能力。

這項研究從臨床數(shù)據(jù)（TCGA、CPTAC數(shù)據(jù)庫）到分子機制（復(fù)合物形成、啟動子結(jié)合），再到下游效應(yīng)（ALOXE3調(diào)控鐵死亡），邏輯鏈條完整。這種文章的思路中規(guī)中矩，是科研入門階段值得學(xué)習(xí)和借鑒的！