STTT | 曹彬教授團隊等首次揭示Ninjurin-1 在甲型流感病毒感染期間的重要作用

9月23日，中日友好醫院教授曹彬教授團隊在《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduct Target Ther）（Q1，IF 52.7）發表了一項“Ninjurin-1 mediates cell lysis and detrimental inflammation of PANoptosis during influenza A virus infection”研究。該研究首次揭示了NINJ1蛋白在甲型流感病毒（IAV）感染引發致命性炎癥反應中的關鍵作用。

由于季節性流行和偶發性大流行，流感病毒對全球健康造成了重大負擔。病毒感染會觸發宿主細胞多種形式的程序性細胞死亡，如細胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和壞死性凋亡（necroptosis）。近年來，一種新的細胞死亡模式——PANoptosis 被發現，它整合了上述多種細胞死亡途徑的特征，在病毒感染等病理過程中發揮關鍵作用。甲型流感病毒（IAV）可誘導ZBP1介導的泛凋亡（PANoptosis），目前對于調節 PANoptosis 的分子機制以及其在 IAV 感染引發的炎癥反應中的作用尚不清楚。Ninjurin-1 是一種細胞表面黏附分子，在炎癥和細胞死亡過程中可能具有潛在作用，但其在 IAV 感染中的具體功能有待深入研究。

研究方法

本文采用了多種實驗方法來研究NINJ1在IAV感染中的作用。

體外實驗使用小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMDMs）、iBMDMs、THP-1細胞和A549細胞進行IAV感染實驗。通過免疫印跡、交叉連接實驗、銀染色和細胞活力測定等方法，分析NINJ1的表達和功能。

體內實驗在小鼠模型中，通過鼻內感染IAV，觀察NINJ1敲除小鼠的生存率、肺部病理變化和炎癥因子水平。使用流式細胞術分析支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的免疫細胞組成。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析IAV感染小鼠肺組織和COVID-19患者BALF樣本中的NINJ1表達模式，評估其與疾病嚴重程度和炎癥反應的關系。

實驗設計

數據收集收集IAV感染小鼠肺組織和COVID-19患者BALF樣本的單細胞RNA測序數據，分析NINJ1的表達模式。

樣本選擇選擇不同劑量IAV感染的小鼠和不同嚴重程度的COVID-19患者，確保樣本具有代表性。

參數配置在體外實驗中，使用不同MOI（感染復數）的IAV感染細胞，分析NINJ1的表達和功能。在體內實驗中，使用不同劑量的IAV感染小鼠，觀察其生存率和病理變化。

研究結果

NINJ1在IAV感染中的表達IAV感染后，NINJ1在肺組織中的表達顯著增加，特別是在髓系細胞中。高劑量IAV感染導致NINJ1表達更為顯著。

NINJ1與PANoptosis的關系NINJ1的寡聚化與PANoptosis的發生高度同步，激活任何PANoptosis通路（如凋亡、壞死性凋亡或焦亡）均可誘導NINJ1寡聚化。

NINJ1在細胞裂解和炎癥中的作用NINJ1介導IAV誘導的細胞裂解和DAMPs（損傷相關分子模式）及IL-1β的釋放，但不影響細胞死亡的進程。NINJ1缺失顯著減少了細胞裂解和炎癥因子的釋放，但不影響細胞死亡。

NINJ1在體內的作用NINJ1缺失小鼠在IAV感染后表現出更好的生存率、減輕的肺部病理和降低的炎癥反應。NINJ1在COVID-19患者中的表達也與疾病嚴重程度和炎癥反應相關。

研究結論

本研究首次揭示了 Ninjurin-1 在甲型流感病毒感染期間的重要作用。Ninjurin-1 通過介導 PANoptosis 導致細胞裂解，并引發過度的有害炎癥反應，從而加重了甲型流感病毒感染引起的肺部損傷和疾病嚴重程度。這些發現為深入理解甲型流感病毒感染的發病機制提供了新的視角，并且 Ninjurin-1 可能成為開發治療甲型流感病毒感染及相關炎癥性疾病的新靶點和生物標志物。

本期編輯：Double