《肝病學(xué)》：世界首例活體異種肝移植！基因改造豬肝體內(nèi)存續(xù)38天，患者存活171天

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在異種肝移植這塊領(lǐng)域，我國(guó)科學(xué)家真是手拿把掐。

2024年3月，，采用六基因編輯巴馬豬肝、異位輔助移植至腦死亡患者的方案，證實(shí)基因編輯豬肝可在人體內(nèi)存活并運(yùn)作。

2024年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)完成了另一例基因編輯豬肝移植，此次不僅基因編輯方案略有不同，移植對(duì)象更是一名活著的肝癌患者。基因編輯肝臟在患者體內(nèi)存續(xù)38天，患者存活171天，證實(shí)基因編輯豬肝異種移植作為肝移植過(guò)渡方案的可行性。

近期，這一案例的論文發(fā)表在了《肝病學(xué)》雜志上，披露了試驗(yàn)的具體細(xì)節(jié)。

此次試驗(yàn)的患者是一名71歲的患者，確診乙肝肝硬化、肝右葉巨大肝細(xì)胞癌。經(jīng)評(píng)估患者肝儲(chǔ)備不足、無(wú)法耐受手術(shù)切除，介入等治療無(wú)效。檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤張力極高，有隨時(shí)破裂風(fēng)險(xiǎn)，以同情用藥開展異種輔助肝移植，以過(guò)渡至天然肝臟恢復(fù)后進(jìn)行肝移植。

術(shù)中切除腫瘤后，將豬肝移植至右肝窩。

供體肝來(lái)自云南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏紅江團(tuán)隊(duì)開發(fā)的十基因編輯豬，基因改造方案在六基因編輯豬的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步敲入了人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD59、凝血相關(guān)蛋白CD39/RPCR、免疫調(diào)節(jié)蛋白CD47。

再灌注完成后，移植物立即變紅并觀察到金黃色膽汁流出。膽汁分泌隨時(shí)間推移逐漸增加，到第16天達(dá)到約400毫升/天，隨后減少并穩(wěn)定在150毫升/天。

膽汁酸水平變化表明肝功能恢復(fù)。血漿中豬凝血因子FVIII和FIX水平豐富，豬FVIII水平一度超過(guò)人凝血因子340倍，是未來(lái)異種移植必需考慮的。

術(shù)后10天活檢結(jié)果未見超急性或急性排斥反應(yīng)，左肝有再生跡象。

術(shù)后25天，患者出現(xiàn)明顯心肌損傷跡象；術(shù)后31天表現(xiàn)惡化，診斷為異種移植相關(guān)血栓性微血管病（xTMA）。由于進(jìn)行性多器官障礙風(fēng)險(xiǎn)，以及肥大的左肝可提供足夠功能，術(shù)后38天切除了異種移植物，其后病情穩(wěn)定。

術(shù)后135天，患者出現(xiàn)突然上消化道出血，這是肝衰竭和肝硬化失代償期的常見嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)治療后仍反復(fù)出血，患者在術(shù)后171天死亡。

研究者在討論中指出，xTMA是本案例中較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)展因素復(fù)雜，未來(lái)的研究中需要針對(duì)補(bǔ)體調(diào)節(jié)、內(nèi)皮保護(hù)和凝血相容性指定相應(yīng)策略以預(yù)防xTMA。

相較其他器官，肝臟被認(rèn)為具有獨(dú)特的異種移植難度，因?yàn)楦闻K功能復(fù)雜，額外涉及多種酶系統(tǒng)、代謝合成功能等等。異種肝移植作為常規(guī)器官移植前的過(guò)渡方案是目前相關(guān)研究的第一選擇。

本案例表明，基因編輯豬肝足以在人體內(nèi)發(fā)揮作用、提供功能支持，但在長(zhǎng)期存續(xù)和并發(fā)癥方面還有很多問(wèn)題有待解決，例如如何進(jìn)一步克服免疫和生理不相容性、基因工程如何增加移植物存活并減少并發(fā)癥、臨床患者的選擇等等。

參考資料：

[1]Zhang, W., Xu, Q., Xu, K., Jiang, R., Wang, S., Zheng, M., Liu, N., Jiao, D., Wang, Z., Ge, J., Lu, X., Li, G., Huang, F., Liu, L., Yin, Y., Liu, Y., Guo, J., Liu, K., Wei, H.-J., & Sun, B. (2025). Genetically engineered pig-to-human liver xenotransplantation. Journal of Hepatology, 73(4), 789–802. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.08.044

本文作者丨代絲雨