《肝病學》：世界首例活體異種肝移植！基因改造豬肝體內存續38天，患者存活171天

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在異種肝移植這塊領域，我國科學家真是手拿把掐。

2024年3月，，采用六基因編輯巴馬豬肝、異位輔助移植至腦死亡患者的方案，證實基因編輯豬肝可在人體內存活并運作。

2024年5月，安徽醫科大學第一附屬醫院團隊完成了另一例基因編輯豬肝移植，此次不僅基因編輯方案略有不同，移植對象更是一名活著的肝癌患者。基因編輯肝臟在患者體內存續38天，患者存活171天，證實基因編輯豬肝異種移植作為肝移植過渡方案的可行性。

近期，這一案例的論文發表在了《肝病學》雜志上，披露了試驗的具體細節。

此次試驗的患者是一名71歲的患者，確診乙肝肝硬化、肝右葉巨大肝細胞癌。經評估患者肝儲備不足、無法耐受手術切除，介入等治療無效。檢查發現腫瘤張力極高，有隨時破裂風險，以同情用藥開展異種輔助肝移植，以過渡至天然肝臟恢復后進行肝移植。

術中切除腫瘤后，將豬肝移植至右肝窩。

供體肝來自云南農業大學魏紅江團隊開發的十基因編輯豬，基因改造方案在六基因編輯豬的基礎上，進一步敲入了人補體調節蛋白CD59、凝血相關蛋白CD39/RPCR、免疫調節蛋白CD47。

再灌注完成后，移植物立即變紅并觀察到金黃色膽汁流出。膽汁分泌隨時間推移逐漸增加，到第16天達到約400毫升/天，隨后減少并穩定在150毫升/天。

膽汁酸水平變化表明肝功能恢復。血漿中豬凝血因子FVIII和FIX水平豐富，豬FVIII水平一度超過人凝血因子340倍，是未來異種移植必需考慮的。

術后10天活檢結果未見超急性或急性排斥反應，左肝有再生跡象。

術后25天，患者出現明顯心肌損傷跡象；術后31天表現惡化，診斷為異種移植相關血栓性微血管病（xTMA）。由于進行性多器官障礙風險，以及肥大的左肝可提供足夠功能，術后38天切除了異種移植物，其后病情穩定。

術后135天，患者出現突然上消化道出血，這是肝衰竭和肝硬化失代償期的常見嚴重并發癥。經治療后仍反復出血，患者在術后171天死亡。

研究者在討論中指出，xTMA是本案例中較為嚴重的并發癥，其發展因素復雜，未來的研究中需要針對補體調節、內皮保護和凝血相容性指定相應策略以預防xTMA。

相較其他器官，肝臟被認為具有獨特的異種移植難度，因為肝臟功能復雜，額外涉及多種酶系統、代謝合成功能等等。異種肝移植作為常規器官移植前的過渡方案是目前相關研究的第一選擇。

本案例表明，基因編輯豬肝足以在人體內發揮作用、提供功能支持，但在長期存續和并發癥方面還有很多問題有待解決，例如如何進一步克服免疫和生理不相容性、基因工程如何增加移植物存活并減少并發癥、臨床患者的選擇等等。

參考資料：

[1]Zhang, W., Xu, Q., Xu, K., Jiang, R., Wang, S., Zheng, M., Liu, N., Jiao, D., Wang, Z., Ge, J., Lu, X., Li, G., Huang, F., Liu, L., Yin, Y., Liu, Y., Guo, J., Liu, K., Wei, H.-J., & Sun, B. (2025). Genetically engineered pig-to-human liver xenotransplantation. Journal of Hepatology, 73(4), 789–802. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.08.044

本文作者丨代絲雨