疾病控制率96%，肺癌HER2突變靶向藥一線療效驚艷亮相！

作者：seacat

最近舉行的歐洲腫瘤內科學會2025大會（ESMO 2025）上報告了宗艾替尼（舊譯名為宗格替尼，商品名：圣赫途）和Savebertinib（BAY 2927088）用于治療HER2突變非小細胞肺癌的最新數據。數據顯示宗艾替尼一線治療（初治）的客觀緩解率（ORR）達77%，疾病控制率（DCR）達96%，6個月無進展生存（PFS）率達79%。

Savebertinib治療接受過化療但未接受過靶向治療的患者ORR為61%，中位PFS為8.3個月；治療靶向HER2的ADC經治患者的ORR為38%，中位PFS為5.5個月；治療初治患者的ORR為71%，中位PFS尚未達到。這一系列數據提示新型HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）既有一線治療的潛力，也可用于化療或ADC耐藥后的解救治療，是HER2突變非小細胞肺癌的必要治療藥物。

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宗艾替尼一線治療HER2突變療效亮眼

宗艾替尼是不可逆HER2-TKI，目前已被中美兩國批準上市，用于經治的HER2突變非小細胞肺癌治療。

ESMO 2025大會報告了宗艾替尼 Ib期研究 隊列2，即未經治療的初治患者隊列數據。隊列2的數據顯示宗艾替尼治療后所有患者的腫瘤都有縮小，ORR達77%，即77%的患者腫瘤縮小至少30%，有6例（8%）患者腫瘤完全緩解（CR）。

圖一 宗艾替尼治療后腫瘤變化瀑布圖

宗艾替尼起效迅速，中位起效時間為1.4個月，療效持續，6個月時緩解持續率為80%，6個月PFS率為79%。

先前AACR 2025報道，宗艾替尼治療經治（未經靶向治療）患者的中位PFS達12.4個月，推測宗艾替尼治療初治患者的中位PFS也不會低于10個月。

圖二 宗艾替尼治療初治患者的DOR和PFS曲線

安全性方面，18% 的患者報告了 3 級治療相關不良事件（TRAE）。未報告 4/5 級 TRAE。最常見的 TRAE（全部/3 級）包括腹瀉（54%/3%）、ALT 升高（18%/4%）、AST 升高（16%/3%）以及味覺障礙和惡心（均為 16%/0%）。未報告治療相關間質性肺病（ILD）。

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Sevabertinib對ADC耐藥也有療效

ESMO 2025報告了Sevabertinib的多隊列I/II期研究SOHO-01的最新結果，研究結果同步發表在權威期刊《新英格蘭醫學雜志》上。Sevabertinib是一種可逆的HER2-TKI。

SOHO-01研究納入 209例局部晚期或轉移性HER2突變非小細胞肺癌患者，根據先前的治療情況分為三個隊列：隊列D為既往接受過化療等治療但未接受過HER2靶向治療的患者（81例）；隊列E為既往接受過HER2靶向ADC治療后疾病進展的患者（55例）；隊列F為初次確診、尚未接受過任何系統性抗腫瘤治療的患者（73例）。

研究數據顯示：

• 隊列D的ORR為64%，中位PFS為8.3個月，其中腦轉移患者的ORR為61%；
• 隊列E的ORR為38%，中位PFS為5.5個月，其中腦轉移患者的ORR為27%，隊列E中41例既往接受德曲妥珠單抗治療的患者ORR為34%；
• 隊列F的ORR為71%，中位PFS尚未達到，其中腦轉移患者的ORR為78%。

圖三 SOHO-1研究各隊列腫瘤變化瀑布圖和PFS曲線

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Sevabertinib對非TKD突變療效較低，TP53共突變縮短PFS

在隨訪時間最長的D隊列開展生物標志物探索。結果顯示，Sevabertinib對HER2激酶結構域（TKD）突變的患者療效最佳：攜帶TKD突變的患者ORR達70%，中位PFS 9.6個月；而非TKD突變患者ORR僅14%，中位PFS 6.9個月。其中最常見的Y772_A775dupYVMA突變占60%~79%，該亞組ORR高達78%，中位PFS 12.2個月，顯著優于其他TKD突變（ORR，57%；中位PFS，7.0個月）。

宗艾替尼也有類似的結果，在經治患者中，宗艾替尼對最常見的Y772_A775_G776insYVMA插入突變的ORR高達81%，對P780_Y781insGSP插入突變也高達75%，但對非TKD突變的ORR只有30%。

TP53共突變也會影響Sevabertinib的PFS，存在TP53共突變患者的中位PFS為5.3個月，而TP53野生型患者的中位PFS達到12.3個月。

圖四SOHO-1研究中不同HER2突變類型，TP53共突變以及ctDNA對ORR和PFS的影響

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Sevabertinib不良反應主要是腹瀉，未見間質性肺病

D、E、F隊列中治療相關≥3級不良事件的發生率為38%、31%、23%，腹瀉仍是最常見毒性（84%~91%，≥3級，5%~23%），其次是皮疹與甲周炎。通過及時的劑量調整與支持治療，停藥率控制在1%~5%，研究全程未見藥物相關間質性肺病（ILD）等新的嚴重不良反應。

宗艾替尼的不良反應譜和Sevabertinib差異不大，Sevabertinib的腹瀉多一些，但兩個藥物的停藥率也差不多，都不高，都沒有治療相關ILD。

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HER2突變的序貫治療

隨著各種數據的陸續披露，可以看到對于HER2突變的治療，TKI和ADC各擅勝場。TKI對于HER2 TKD突變療效好，口服方便，也沒有ILD風險。對于ADC耐藥的HER2 TKD突變，TKI療效下降，但仍有一定療效可作為解救治療。

ADC的療效不受先前TKI治療影響，TKI經治患者接受德曲妥珠單抗治療的ORR達77%，可以作為TKI耐藥患者的解救治療。對于HER2非TKD突變，小樣本數據提示德曲妥珠單抗療效也不受影響，DESTINY-Lung02研究中3例HER2非TKD突變患者，接受德曲妥珠單抗治療后3例患者腫瘤縮小，其中2例實現部分緩解。ADC的問題主要是用藥相對沒那么方便，而且有ILD風險。

權衡風險和療效，對于HER2 TKD突變，個人更傾向先用TKI，耐藥后還可以用ADC解救。當然由于ADC先于TKI獲批，很多患者實際上是先用了ADC，那ADC耐藥后TKI也可以用來解救。對于HER2 非TKD突變，ADC療效更好，緩解率高，尤其是腫瘤負荷較大的患者應該先用更高效的ADC。此外對于TP53共突變，是否需要TKI聯合ADC仍有待研究。

我們也不能忘記目前HER2突變非小細胞肺癌的一線治療仍然是免疫化療，目前ADC和TKI都在各自進行挑戰一線治療的III期研究，相信2027年就會有初步結果，個人認為ADC和TKI對免疫化療的贏面很大。HER2突變的治療格局很快就會改變。

圖五 HER2突變免疫化療、ADC、TKI的最佳應用次序仍未有結果，以及ADC耐藥的TKI療效和TKI耐藥的ADC療效

參考文獻

1、Sanjay Popat,et al. LBA74 - Zongertinib as first-line treatment in patients with advanced HER2-mutant NSCLC: Beamion LUNG 1.Presented at ESMO 2025.

2、Xiuning Le, et al. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa2511065

3、Goto K, Goto Y, Kubo T, Ninomiya K, Kim SW, Planchard D, Ahn MJ, Smit EF, de Langen AJ, Pérol M, Pons-Tostivint E, Novello S, Hayashi H, Shimizu J, Kim DW, Kuo CH, Yang JC, Pereira K, Cheng FC, Taguchi A, Cheng Y, Feng W, Tsuchihashi Z, J?nne PA. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361. Epub 2023 Sep 11. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):485. doi: 10.1200/JCO.23.02574. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3635. doi: 10.1200/JCO-24-01883. PMID: 37694347; PMCID: PMC10617843.

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