誘導腫瘤衰老，突破免疫耐藥！關鍵是表觀~

在癌癥治療的傳統理念中，精準殺死癌細胞是制勝關鍵。然而，隨著免疫治療的逐步推廣和耐藥等挑戰出現，研究人員正在尋找更為創新的策略來突破這一瓶頸。通過將腫瘤細胞轉變為免疫靶標，不再單純依賴直接殺傷，而是通過誘導衰老來激活免疫系統，這無疑為結直腸癌等免疫治療耐藥性腫瘤的治療提供全新策略。

KDM4是一類與胚胎發育、造血維持和基因組穩定性密切相關的表觀分子。2025年9月，Autophagy期刊發表題為KDM4A-induced tumor senescence enhances the efficacy of immunotherapy by inhibiting AGT-PHB1 axis-mediated mitophagy in colorectal cancer的研究論文。該研究揭示KDM4A是CRC細胞衰老和免疫調節的關鍵表觀遺傳調控因子。研究選題巧妙，思路清晰，完全符合“表達有差異、差異影響表型、做機制、做轉化”的科研邏輯，值得深入學習與借鑒。

一、從差異出發：鎖定關鍵分子KDM4A

通過分析臨床隊列和轉錄組數據，揭示KDM4A和CDKN2A/p16在dMMR和pMMR CRC中表達有差異。IHC和Western blot檢測顯示，KDM4A的高表達與CDKN2A/p16的上調顯著相關，并進一步驗證KDM4A在免疫微環境中的作用，為治療策略提供重要理論基礎（表觀遺傳因子作為治療靶點的潛力不容忽視）。（圖1）

二、驗證表型：KDM4A驅動衰老并抑制腫瘤生長

KDM4A通過促進衰老相關的SA-β-gal陽性細胞比例，并上調p16、p21，抑制腫瘤細胞增殖。小鼠模型驗證了KDM4A過表達對腫瘤生長的抑制作用，并增強了CD3+和CD8+ T細胞的浸潤。研究表明，SASP的激活能增強免疫細胞的活性，說明衰老引發的免疫反應可能成為免疫治療中被忽視的關鍵因素。（圖2）

三：深挖機制：繪就KDM4A-AGT-PHB1調控軸

機制探索是本研究最精彩的部分。研究者利用ChIP-seq、Western blot、qPCR等技術，發現KDM4A通過去除組蛋白H3K9me3的甲基化修飾，直接激活了AGT的轉錄。臨床樣本分析也證實了KDM4A與AGT的表達呈正相關。由此，KDM4A-AGT 這一上游調控軸被成功繪就。（圖3）

那么，AGT如何執行衰老程序？研究發現，AGT蛋白會與線粒體蛋白PHB1相互作用，并通過泛素-蛋白酶體途徑促進其降解。而PHB1是維持線粒體穩態、啟動線粒體自噬的關鍵蛋白。（圖4, 圖5）

PHB1的降解導致線粒體自噬受阻，進而造成受損的mtDNA在細胞質中累積。這些“垃圾”mtDNA會激活cGAS-STING天然免疫信號通路，從而大幅促進SASP因子的分泌，最終將“衰老”的信號傳遞給免疫系統，招募CD8+ T細胞。（圖6）

至此，一條從表觀遺傳（KDM4A）→ 關鍵靶基因（AGT）→ 線粒體穩態（PHB1）→ 天然免疫（cGAS-STING）→ 免疫微環境（SASP 、 CD8+ T細胞） 的完整信號軸被清晰地揭示出來。表觀遺傳與免疫反應結合不僅僅局限于簡單的基因轉錄調控，它更像是一條精密的信號傳導鏈條，涉及多個層面的細胞反應，最終推動免疫系統對腫瘤的攻擊。

四：臨床轉化：構建預測免疫療效的KAP評分

基于這一機制，研究團隊構建了KDM4A-AGT-PHB1（KAP）評分系統，能夠預測哪些pMMRCRC患者可能從抗PD-1免疫治療中受益。該系統為免疫治療提供了精準的個性化方案，具有極高的臨床轉化潛力。（圖7）

本研究通過嚴謹的邏輯閉環：從臨床差異發現目標 → 在模型中驗證功能 → 深入解析分子機制 → 最終回歸臨床應用，首次揭示KDM4A-AGT-PHB1軸在調控細胞衰老和免疫應答中的核心作用，并確立“誘導腫瘤衰老”作為一種可行的免疫增敏策略。該研究提示，表觀遺傳重編程與免疫治療聯合治療，或許是未來攻克實體瘤免疫耐藥的新方向。