3 年前,Science上刊登的一篇重磅調查報告,撼動了阿爾茲海默病領域一項奠基性研究。
這項研究,曾為近 16 年來諸多相關成果提供了重要理論依據,一時間,這些建立在它之上的科學大廈搖搖欲墜。
這場風波,是從華裔科學家王厚炎(Hoau-Yan Wang)伊始,他本人因學術造假指控,面臨高達 55 年的監禁。
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王厚炎 圖源:紐約市立大學
其基于 β 淀粉樣蛋白(Aβ*42)開發的阿爾茲海默病明星藥物,從神壇跌落,相關公司一夜間股價暴跌 80%。
然而,就在今年 5 月案件即將開庭之際,劇情卻出現戲劇性反轉:
美國司法部在握有大量證據的情況下,突然撤銷了對王厚炎的全部指控。
「神藥」疑云
時針撥回 4 年前,一切從一通舉報電話開始。
2021 年 8 月,范德比爾特大學的研究員馬修·施拉格(Matthew Schrag)接到一通舉報電話,稱一款名為西莫菲拉姆(Simufilam)的阿爾茲海默病實驗性藥物,其相關臨床研究可能涉嫌數據造假。
施拉格的研究領域正好與認知衰退有關,于是受邀審核關于藥物西莫菲拉姆的多篇論文。
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馬修·施拉格 圖源:undark
西莫菲拉姆由神經科學家王厚炎及生物技術公司 Cassava Sciences 的科技總監林賽·伯恩斯(Lindsay Burns)聯合開發。
王厚炎的研究結果表明,西莫菲拉姆能通過結合絲狀蛋白 A(FLNA),阻斷大腦中 Aβ*42 蛋白的毒性信號轉導,從而減少 β 淀粉樣蛋白聚集,起到治療作用。
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圖源:Cassava Sciences
Science雜志調查記者查爾斯·皮勒(Charles Piller)指出 Cassava Sciences 公司此前十五年始終專注于阿片類止痛藥研發,從未成功推出一款上市藥物。
然而在 2021 年 7 月底,該公司突然宣布找到了數代科學家苦苦尋覓而不得的攻克阿爾茲海默病的關鍵藥物。
彼時的西莫菲拉姆風光無兩,盡管試驗樣本量僅為 50 人,公司市值卻一度飆升至 54 億美元。
Western Blot 引發的刑事指控
然而這場勝利如曇花一現。
就在公司股價創下新高幾周后,施拉格等人受命介入調查。
這一查,還真就查出許多問題——王厚炎在幾篇相關的研究論文中都出現了明顯的數據操縱行為:western blot 圖片中明顯的 PS 拼貼痕跡,圖片重復等等。
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圖源:regulation.gov
施拉格隨即向美國國立衛生研究院(NIH)舉報。隨后的調查確認,王厚炎在基金申請材料中同樣存在偽造與篡改數據的行為。
NIH 指出,他通過這些不實研究「詐騙了 NIH 約 1600 萬美元(約合人民幣 1.1 億元)經費」。
在整個調查過程中,王厚炎無法提供任何原始數據,甚至聲稱所有的實驗記錄本和原始數據都在疫情期間清理實驗室時被扔掉了。
此后數年間,王厚炎涉嫌造假的二十余篇論文中,已有 7 篇被撤稿,3 篇被期刊標注「關注聲明」。
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圖源:pubmed
Cassava Sciences 公司幾乎在第一時間就與王厚炎撇清關系,表示其未參與該藥品后續的任何臨床試驗,但仍難阻股價跳水。
至 2024 年底,公司宣布西莫菲拉姆三期臨床試驗失敗并停止研發,該公司股價下跌超過 80%。
美國司法部認為王厚炎偽造數據套取經費長達八年,并因社會影響巨大,對其提起了罕見的刑事訴訟,如果多項罪名成立,他將面臨最高 55 年的監禁。
大廈將傾
然而王厚炎事件,不過是阿爾茲海默病研究領域的冰山一角。
施拉格在調查王厚炎事件過程中順藤摸瓜,發現整個「β 淀粉樣蛋白假說」研究體系中,暗藏著更多微妙謎團。
早在 20 世紀末,就有科學家發現了阿爾茲海默病病人大腦中 β 淀粉樣蛋白(Aβ),并發展出了「β 淀粉樣蛋白假說」,該假說認為阿爾茲海默病是由于大腦中的 β 淀粉樣蛋白異常累積造成的。
但假說中,病癥與 Aβ 之間的因果關系一直是脫節的。
直到 2006 年,一篇里程碑論文橫空出世:
神經科學家凱倫·阿什(Karen Ashe)發現了一種 Aβ 亞型-- Aβ*56,將其注射到幼鼠體內時,小鼠記憶能力急劇下降。
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凱倫·阿什 圖源:
Science
這個直接證據的出現,閉環了「β 淀粉樣蛋白假說」的因果鏈。
阿什本人因此一路升遷,拿獎拿到手軟,學界也倍感振奮,促使 NIH 對該領域的資助從近乎為零飆升至 2.87 億美元。
然而施拉格等人發現,這篇被譽為「奠基之作」的論文同樣存在圖片造假與數據操縱痕跡。于是,便有了本文開頭Science雜志那篇撼動領域的打假報告。
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圖源:
Science
隨后,這篇引用次數近 2500 次,有史以來被引次數第二多的開山之作,在 2024 年 7 月被Nature撤稿。
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圖源:Nature
樹倒猢猻散,施拉格等人的調查持續深入,阿爾茲海默病領域的多位「大牛」接連倒下:
阿爾茲海默病明星藥物開發者王厚炎因學術造假面臨刑事指控;
研究血腦屏障對阿爾茲海默病影響的大牛貝里斯拉夫·茲洛科維奇(Berislav Zlokovic)被發現近 49 項專利涉及造假,最終從南加州大學引咎辭職;
阿爾茲海默病領域的權威專家斯坦福大學前校長馬克·泰西耶-拉維涅(
Marc Tessier-Lavigne)被曝多篇頂刊論文造假,主動辭職;
基于「淀粉樣蛋白假說」開發的藥物 Leqembi 等,不僅療效有限,還存在腦腫脹或出血等副作用……
潮水退去,方知誰在裸泳。
一場圍繞阿爾茲海默病根本機制的科學信任體系,正經歷前所未有的拷問。
不是尾聲的尾聲
然而,最近卻發生了一個反轉——就在王厚炎一案即將開庭之際,美國司法部卻出人意料地撤銷了對他的所有指控。
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圖源:
Science
美國司法部稱,這一決定與今年 5 月 30 日,王厚炎任職的學校寄給聯邦科研誠信辦公室(ORI)的信函有關。信中的說辭是:
盡管調查小組在王教授的數十篇論文中發現了不當的數據處理痕跡,但校方根據「更高證據標準」,認定王教授并未構成學術不端行為。
而且由于刑事訴訟的性質,檢方選擇撤訴后,以后不能再以相同理由提起訴訟。
據王厚炎律師回應,他已從紐約州立大學退休,無論真相如何,他似乎已從這場持續三年的法律與科學風波中「平穩落地」。
但阿爾茲海默病研究的戰斗遠未結束。
正如 Science 的調查記者皮勒所言:
「你可以靠造假贏得論文、職位、名聲與財富,但你永遠不可能靠造假拯救生命,因為生物學從不相信謊言。」
參考來源:
1.https://www.science.org/content/article/justice-department-unexpectedly-drops-fraud-case-against-alzheimer-s-scientist
2.https://web.archive.org/web/20220828132607/https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
3.https://nypost.com/2025/02/09/lifestyle/how-greed-and-profit-fueled-one-failed-alzheimer-drug/
4.https://www.medicalbrief.co.za/leading-drug-scientists-fraud-charges-shakes-confidence-in-science/
5.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6621293/
6.https://beingpatient.com/fraud-alzheimers-research-neurologist-matthew-schrag/
7.https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images
題圖來源:圖蟲創意
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