有望打破“無藥可治”僵局！新型小分子為肝纖維化帶來治療轉(zhuǎn)機(jī)

編者按：肝纖維化是一種可演變?yōu)楦斡不透伟┑穆约膊。壳叭匀狈μ禺愋灾委熕幬铩＝陙恚琍DE5成為備受關(guān)注的抗纖維化潛在靶點(diǎn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德以“一體化、端到端”的CRDMO模式，持續(xù)為包括肝纖維化在內(nèi)的肝臟疾病療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法加速上市。本文將介紹PDE5抑制劑的作用機(jī)制與前沿進(jìn)展。

肝纖維化是一種以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常沉積為特征的病理狀態(tài)，可逐步進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。作為全球性的健康問題，肝纖維化不僅嚴(yán)重威脅患者的預(yù)后與生活質(zhì)量，也給公共衛(wèi)生體系帶來沉重負(fù)擔(dān)。然而，至今仍無獲批的特異性抗纖維化藥物，肝纖維化的臨床治療手段有限。

肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的動態(tài)過程，涉及多種細(xì)胞類型與信號通路的協(xié)同調(diào)控。其中，肝星狀細(xì)胞是肝臟中合成ECM的主要細(xì)胞類型，其異常激活驅(qū)動了纖維化的發(fā)生。近年來，隨著對其分子機(jī)制的深入了解，靶向關(guān)鍵信號節(jié)點(diǎn)以阻斷或逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程，成為藥物研發(fā)的重要方向。其中，一氧化氮（NO）/cGMP信號通路因在維持肝臟穩(wěn)態(tài)、調(diào)控肝星狀細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用而備受關(guān)注。

圖片來源：123RF

既往研究表明，在肝損傷與纖維化過程中，機(jī)體可通過增強(qiáng)NO的生成來抵御組織損傷。NO的增多可以提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，從而激活下游cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）。根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)，PKG的過表達(dá)或藥理性激活可有效減輕腎臟纖維化，而

PKG1

磷酸二酯酶5（PDE5）是特異性降解cGMP的關(guān)鍵酶，PDE5抑制劑能夠提升細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，從而激活包括PKG在內(nèi)的下游抗纖維化信號。近年來，PDE5抑制劑的抗肝纖維化作用已在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證，為肝纖維化治療提供了新的依據(jù)。

如今，科學(xué)家們正致力于開發(fā)兼具高選擇性、高溶解度與優(yōu)良安全性的新型PDE5抑制劑。近期，一項(xiàng)研究通過系統(tǒng)的藥物化學(xué)優(yōu)化，在先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)上獲得了具備優(yōu)異水溶性與理化性質(zhì)的新型PDE5抑制劑。

圖片來源：123RF

體外研究表明，該候選化合物在低濃度下即可有效抑制關(guān)鍵促纖維化因子誘導(dǎo)的細(xì)胞活化，顯著降低多種纖維化標(biāo)志物的表達(dá)水平。在機(jī)制上，該化合物能激活NO/cGMP/PKG信號通路，并抑制多條關(guān)鍵的促纖維化信號傳導(dǎo)通路。

在動物模型中，該化合物口服給藥表現(xiàn)出良好的治療效果，顯著改善了肝臟組織損傷、改善肝功能、減輕炎癥反應(yīng)并抑制異常基質(zhì)沉積。特別值得注意的是，其在低劑量下的療效便優(yōu)于高劑量的傳統(tǒng)對照藥物，顯示出潛在的治療優(yōu)勢。

綜合來看，該候選化合物兼具優(yōu)異的溶解性、靶點(diǎn)特異性和顯著的抗纖維化活性，為肝纖維化新型治療藥物的開發(fā)提供了極具潛力的候選分子。根據(jù)論文公開信息，藥明康德為該研究提供了賦能。期待全新PDE5抑制劑的突破能為肝纖維化患者帶來安全高效的新療法。

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