影響全球3億多人！超過半世紀的探索，科學家正讓抑郁癥治療更高效

編者按：根據世界衛生組織（WHO）數據，抑郁癥影響著全球超過3.3億人，是導致殘疾的主要原因之一。自上世紀中葉起，抑郁癥療法陸續出現，幫助部分患者改善癥狀。近些年來，科學家還在持續探索起效更快、療效更持久的新策略，讓更多患者受益。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括抑郁癥等中樞神經系統疾病在內的各類疾病創新療法開發，加速造福病患。

抑郁癥是一種由多因素共同作用的情感障礙性疾病，其核心特征包括持續的情緒低落、興趣與愉悅感喪失、認知功能損害以及一系列生理癥狀。

過去，科學家對抑郁癥致病因素的探索主要集中在遺傳、壓力等方面。一些大規模分析發現，超過100個基因位點與抑郁癥風險增加相關，涉及突觸前囊泡運輸（PCLO）、多巴胺能神經傳遞、谷氨酸受體5（GRM5）以及神經元鈣信號傳導等機制。然而，迄今尚未發現任何單一基因變異足以直接導致抑郁癥，因此難以通過直接靶向特定基因實現有效治療。

除遺傳因素外，壓力也在抑郁癥的發生發展中扮演重要角色。大量研究證實，創傷性或應激性事件等是抑郁癥的重要風險因素之一。長期慢性壓力可能導致糖皮質激素持續升高，進而引發突觸結構改變與重塑，為抑郁癥的形成奠定病理基礎。此外，壓力誘發的小膠質細胞和星形膠質細胞損傷，也能誘導小鼠出現抑郁樣行為。

遺傳與環境因素的研究加深了對抑郁癥病因的認識，但在治療層面，長期以來仍缺乏系統性的藥物干預策略。這一局面直到單胺假說的出現才產生根本性改變。

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基于單胺假說的抗抑郁療法

上世紀50年代，瑞士伯爾尼大學的研究人員提供了一組關鍵實驗數據。他們給實驗動物注射了一種名為利血平的降壓藥，結果動物大腦中幾種單胺類神經遞質——去甲腎上腺素、血清素（5-羥色胺）和多巴胺的水平急劇下降，而動物則表現出了抑郁癥狀。幾乎同時，另一種抗結核藥物異煙肼的使用呈現出相反效果——這些化學物質的水平提升，動物也變得異常活躍。這一發現推動了里程碑式的單胺假說誕生：抑郁癥可能與大腦中單胺遞質的失衡有關。

基于單胺假說，第一代抗抑郁藥物應運而生。20世紀50年代末，三環類抗抑郁藥（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）登上歷史舞臺。TCA能阻止神經遞質再攝取，讓它們在大腦突觸間隙停留更久；MAOI則抑制分解這些遞質的酶，提高其濃度。大量抑郁癥患者對這類藥物產生了積極反應，但隨著臨床使用推廣，TCA與MAOI藥物的副作用也開始顯現，患者會產生口干、視力模糊、血壓異常等癥狀。

隨著對單胺假說的研究進入分子層面，一個關鍵蛋白——血清素轉運體（SERT）成為了新的焦點。SERT是位于神經元突觸前膜的一種“回收泵”，其功能是將釋放到突觸間隙的血清素重新攝取回神經元內，從而終止信號傳遞。單胺假說的一個核心推論是：抑郁癥患者的SERT可能“過度活躍”，導致血清素被過快回收，降低神經傳遞效率。

基于這一精確的分子靶點，第二代抗抑郁藥——選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）被設計出來。1987年，SSRI藥物氟西汀（Fluoxetine，商品名Prozac）獲得FDA批準用于抑郁癥治療。它能選擇性、高親和力地結合并抑制SERT蛋白，阻斷血清素的再攝取過程。這使得突觸間隙中的血清素濃度持續升高，從而增強其在情緒、認知和睡眠等神經回路中的信號傳遞。

在SSRI的基礎上，新一代的抗抑郁藥物陸續出現，如選擇性血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），這類藥物能同時抑制血清素和去甲腎上腺素的再攝取，從而更廣泛地調節與情緒、動力和疼痛相關的神經環路。

新世紀的抗抑郁策略

然而，隨著SSRI廣泛應用，單胺假說的局限性也逐漸暴露。一些患者對SSRI并沒有產生預期的反應。另外，盡管SSRI藥物能迅速提升單胺水平，但藥物真正起效卻需要數周時間。

正是在這一背景下，另一種分子進入了抑郁癥治療領域。21世紀初，耶魯大學的研究者發現常用于麻醉的氯胺酮似乎具有潛在的抗抑郁效果，一些抑郁癥患者在麻醉醒來后，會描述一種奇特的、輕快的心情。

2000年8月發表的一項里程碑式研究，展示了難以置信的實驗數據：單次氯胺酮注射在24小時內使71%的重度抑郁患者癥狀顯著緩解，其中29%的患者幾乎實現了完全緩解。更關鍵的是，它在數小時內起效，顯著快于SSRI藥物數周的起效時間。

機制上來看，氯胺酮并不依賴單胺遞質系統發揮作用。它通過阻斷與學習、記憶和神經可塑性相關的NMDA受體來調控谷氨酸信號通路，以此快速增強突觸可塑性，促使情緒相關神經回路重新建立連接。由此，氯胺酮成為了一種基于全新機制的抗抑郁策略。

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后續的研究者通過化學修飾，開發出了氯胺酮的S-對映體——艾氯胺酮。與氯胺酮相比，艾氯胺酮對NMDA受體的親和力更強，而致幻副作用更小。艾氯胺酮還被制成鼻噴霧劑形式，無需靜脈注射。

2019年3月，美國FDA正式批準Spravato（esketamine）鼻噴霧劑上市，與口服抗抑郁藥物聯用，用于治療對已有療法產生抗性的成年嚴重抑郁癥患者。這是自氟西汀后誕生的具有全新作用機制的抗抑郁療法。

近幾年，一系列前沿研究進一步揭示了氯胺酮的作用機制。2023年，《自然》雜志的一篇論文揭示了氯胺酮起效快以及療效持久的原因，研究發現當氯胺酮被谷氨酸受體捕獲，它并不是進入到細胞內部，而是整個滯留在離子通道內，免于被快速代謝，從而持續阻斷下游神經元的簇狀放電，達到長效抗抑郁的效果。

一項發表于《科學》雜志的研究則提示，作為大腦的“反獎賞中心”，外側韁核腦區（LHb）神經元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點。它像是多米諾骨牌的第一張牌，引起了下游海馬腦區的抗抑郁作用。例如，氯胺酮注射還能引起海馬腦區血清素和神經生長因子（BDNF）水平的升高。這項研究揭示的靶點與神經環路，將有助于更精確、更有效的抑郁癥療法開發。

神經元之外的抗抑郁方向

在氯胺酮研究之外，還有一條路徑同樣在近些年來備受關注。有研究將注意力從神經元本身，轉向了長期被忽視的星形膠質細胞。

在星形膠質細胞表面，存在一種Kir4.1鉀離子通道。它的主要功能是清除神經元放電后釋放的多余鉀離子，維持局部神經環境的穩定。在很長時間里，Kir4.1被視為一種與情緒調控并無直接關聯的“背景型”分子。

近些年來自針對情緒負性調控中樞——側韁核的研究發現，在抑郁動物模型中，側韁核區域的Kir4.1表達水平顯著升高。這種變化會導致局部神經元活動被持續抑制，從而壓制下游的獎賞和多巴胺系統。

更引人注目的是，實驗顯示僅通過上調Kir4.1的表達，就足以誘發抑郁樣行為；而降低其功能，則能明顯改善動物的情緒表現。這一結果提示，抑郁狀態并不一定源于神經元“過度活躍”，相反，某些關鍵情緒通路可能正處于被長期“壓制”的狀態。

近期，《自然》的一項研究發現抑郁小鼠外側韁核的神經元更可能出現爆發式放電，而在該腦區的星形膠質細胞中過量表達Kir4.1，可以讓神經元更加頻繁地爆發式放電，小鼠也會出現抑郁相關癥狀。相反，如果抑制Kir4.1的表達，爆發式放電的頻率就會下降，小鼠的抑郁行為也會減少。

最近還有研究報道了一種能顯著降低Kir4.1通道抑制活性的化合物，在小鼠實驗中，該化合物能在1小時內起效，快速發揮抗抑郁作用，即使多次給藥也沒有表現出耐藥性。同時，化合物在小鼠體內吸收迅速，能有效穿透血腦屏障，這也為針對Kir4.1的抗抑郁療法提供了潛在方法。根據論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

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一體化CRDMO賦能平臺，加速全球合作伙伴CNS新藥研發

如今，CNS疾病的治療領域仍面臨著多項關鍵挑戰。例如，CNS疾病機制高度復雜且異質性顯著；多種CNS疾病缺乏可靠的生物標志物，制約了早期診斷與個體化治療；血腦屏障的存在限制了腦內藥物遞送，成為CNS藥物開發的天然壁壘。

盡管困難重重，但近些年來，監管機構已在CNS領域批準了多款藥物的臨床批件或上市。在這一領域，藥明康德始終堅持賦能全球合作伙伴，憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，致力于加速全球合作伙伴的CNS藥物研發進程，加速創新療法的落地。

其中，針對CNS新藥研發領域的特殊挑戰，藥明康德建立了多項CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）體外檢測模型展現出高度準確性，能夠有效區分可穿透血腦屏障的藥物與因被動擴散能力不足或受外排轉運蛋白影響而無法進入的藥物，幫助合作伙伴快速識別潛力候選療法，從而高效推進研發進程。

除了早期篩選，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內或鞘內給藥、微透析技術、在嚙齒類和大型動物模型中進行腦脊液連續采樣、精確解剖和分離近20種不同腦區組織，以及利用全身自顯影（QWBA）全面展示藥物在腦內的分布。這些能力不僅應用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質、寡核苷酸等大分子藥物，從早期篩選直至IND申報。

展望未來，藥明康德將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，加速全球合作伙伴的突破性療法的研發生產，支持CNS藥物研發進步，造福全球患者。

參考資料：

[1] Cui, L., Li, S., Wang, S. et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Sig Transduct Target Ther 9, 30 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01738-y

[2] Monoamine Hypotheses of Mood Disorders. Retrieved January 27, 2026 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28257/

[3] FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic. Retrieved January 27, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-nasal-spray-medication-for-treatment-resistant-depression-available-only-at-a-certified-doctors-office-or-clinic-300807354.html

[4] Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1

[5] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) Doi: 10.1038/nature25509

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